The Big Sleep — The New Yorker, Schlafmittel.

The Big Sleep — The New Yorker, Schlafmittel.

The Big Sleep - The New Yorker, Schlafmittel.

Suvorexant, ein Medikament sucht die Zustimmung der F.D.A. von Forschung wurde auf Narkolepsie Hunde inspiriert. Kredit Fotografie von Kenji Aoki

David Michelson, der Merck klinische Forschung in den Neurowissenschaften läuft, sagte der suvorexant: «Es ist riesig. Es ist ein Hauptprodukt «Er war ganz still auf seinem Stuhl sitzen. sein Haar floppte ein wenig über die Stirn. Er sah aus, als ob er in einem Flughafen für einen sehr späten Flug warten.

Seit Monaten in den Räumen über Merck Archipel von mismatched Gebäude nördlich von Philadelphia, hatte Elson Teil in Rollenspielen Proben für die F.D.A. genommen Sitzung. Der Fokus war auf readying Joe Herring, ein anderes Merck Neurowissenschaftler; er würde die primäre Lautsprecher sein, nachdem er die späteren klinischen Studien mit suvorexant laufen. Hering, ein gerader Lehne, sportlich aussehende Mann in den Fünfzigern, hatte gerade in sein Zimmer gegangen, für eine frühe Nacht. «Joe, einen Weg zu finden hatte, authentisch zu sein,» Michelson erinnerte. «Er hatte einen Weg zu finden, mit dem Publikum zu engagieren, ohne zu informell werden.» Während des Treffens würde Herring haben Zugriff auf eine Bibliothek von 20 bis 170 Powerpoint-Folien.

Die Merck-Team war frustriert. Die F.D.A. hatte gerade sie den Entwurf einer Präsentation mit dem Titel «Suvorexant Sicherheit» gezeigt, die von Ronald Farkas, einem F.D.A. geliefert werden würde Neurowissenschaftler, die Tausende von Seiten von Merck Daten überprüft hatte. In einem unerbittlichen Powerpoint-Sequenz, machte Farkas beunruhigende suvorexant klingen, fast gotisch. Er stellte fest, Suizidgedanken bei Studienteilnehmern, und die Gefahr von Schläfrigkeit am nächsten Tag. Er zitierte aus Merck Patientennotizen: «Kurz nach Einsetzen des Schlafs, der Patient hatte einen Traum, dass etwas dunkel ihr näherte. Der Patient wachte mehrmals auf und fühlte nicht in der Lage ihre Arme und Beine und nicht in der Lage zu sprechen, bewegen. Einige Stunden später fand sie sich ohne zu wissen, am Fenster stehen, wie sie dort ankam. «Eine Frau von achtundsechzig legen sich schlafen» und hatte das Gefühl, als ob schockiert, fühlte dann gelähmt und hörte lebendige Klänge von Menschen die kommen Treppen mit einem Gefühl der gewaltsamen Absicht. «Wir hatten eine Mann mittleren Alters, ein» Gefühl von Schatten über seinen Körper, gejagt von Feinden fallen, hören extrem laute Schreie. «

Ein F.D.A. Präsentation, die auf einzelnen «unerwünschte Ereignisse» konzentriert -und lenkt die Aufmerksamkeit auf die Patienten «gejagt von Feinden» Gefühl -ist auf ein Medikament des Sponsors entmutigend. Michelson nannte die Präsentation «etwas ungewöhnlich» und emittiert ein trockenes Lachen.

Darryle Schoepp, der Leiter der Merck-neurowissenschaftlichen Abteilung, war am anderen Ende des Tisches. Während der Studien am Menschen von suvorexant, stellte er fest, hatte es 270.000 Mal getroffen worden, und «jedes Mal, wenn Sie ein Medikament nehmen, es ist eine Chance für etwas passieren, dass der Benutzer berichten. «Er fügte hinzu:» zu den frühen Tagen von Ambien Gehen Sie zurück. Ich frage mich, wie viele Patiententage von Daten, die sie mit Ambien hatte. «

Ambien, die jetzt verfügbar allgemein als Zolpidem ist, ist einer von Amerikas beliebtesten Drogen, und es spielte eine Rolle-silent oder gesprochenen in vielen Gesprächen, die ich auf Besuche in den Merck Büros gehört hatte. Zolpidem war die billige Droge, die nehmen auf suvorexant musste, wenn nicht stürzen, um in den Schlaf Medikationsmarkt erfolgreich zu sein. Darüber hinaus steigt der öffentlichen Sorge um Risiken im Zusammenhang mit der Einnahme der F.D.A. Toleranz für Nebenwirkungen im Schlaf Medikamente Ambien-Bereich von Amnesie Verschlingen von Pop-Tarts zu einem vorzeitigen Tod hatte reduziert.

John Renger war auch an der Bar. Ein vierundvierzig Jahre alte Neurowissenschaftler, er hat ein rundes Gesicht, geschnittenem Haar und ein gepflegtes Spitzbart. Er half dem Unternehmen, das suvorexant Molekül führen, und lief die ersten Tests an Ratten, Mäusen, Hunden und Rhesusaffen. Auch er war höflich empört über die F.D.A. «Sie haben den Schwerpunkt weg Wirksamkeit genommen», sagte er und fügte hinzu: «Sie sagen, irgendein Rest Effekte sind schlecht. Aber sie sind nicht auf der Suche an der Balance-‘What ist die Verbesserung in diesem Mechanismus? «

Das zentrale Nervensystem ist in einer sich ständig Anpassung Gleichgewicht zwischen Hemmung und Erregung. Ambien, wie Alkohol oder ein Anästhetikum, löst die wichtigsten hemmenden System des Gehirns, die zwischen auf der Bindung abhängt GABA -gamma-Aminobuttersäure, ein Neurotransmitter-and gaba Rezeptoren auf der Oberfläche von Milliarden von Neuronen. gaba Rezeptoren im Gehirn gefunden werden, und wenn sie das Gehirn verlangsamt aktiviert sind. Ambien fördert den Prozess an die Rezeptoren durch Kleben, hält die Tür auf den Neurotransmitter. Suvorexant, die Merck beschreibt als -rather «rational entworfen» als eher zufällig auf, wie die meisten Drogen-Einflüsse eine präzisere Reihe von Neurotransmittern und Rezeptoren. Neurotransmitter Orexin, identifiziert ersten fünfzehn Jahren, Wachheit fördern. Wenn suvorexant im Gehirn ist, ist weniger wahrscheinlich, Orexin Orexin-Rezeptoren zu erreichen. Statt allgemein zu fördern, betäubenden Gehirn Inaktivität, zielt darauf ab, suvorexant bei einer Keep-wach-Signal im Wege stehen. Dieser Unterschied kann oder auch nicht viel zu bedeuten insomniacs kommen, aber Merck-Marketing ist wahrscheinlich die Wahrnehmung zu fördern, die den Tanz suvorexant endet durch die Musik auszuschalten, während ein Medikament wie Ambien klopft die Tänzerin sinnlos.

Wenn die Wissenschaftler von Merck am F.D.A. gelungen sie würden als Erster einen Orexin-bezogene Medikament auf den Markt zu bringen. «Es ist eine erstaunliche Leistung», Richard Hargreaves, der vierte Kollege im Hilton, sagte. «Jeder sollte wirklich stolz sein.» Aber er fügte hinzu: «Meine Sorge ist, dass ein neuer Mechanismus für die Wissenschaft von einem alten Mechanismus ausgewertet wird.»

«Mit Ambien, haben Sie ein Medikament bekommen, das im Grunde nur Beginn bekam», sagte Renger, abweisend. Das heißt, es sendet Ihnen zu schlafen, aber vielleicht nicht Sie schlafen halten. «Suvorexant hat das Einsetzen, aber es hat den großen Instandhaltung. vor allem im letzten Drittel der Nacht, wo andere Medikamente versagen. «Und obwohl suvorexant hält länger als Ambien arbeiten, suvorexant Patienten fühlen sich nicht groggier danach, wie man erwarten könnte. Mit Leidenschaft erfüllt, Renger stellte sich die F.D.A. Adressierung «Warum bist du nicht diese eine Chance zu geben?»

«Drogen in der Regel einige Nebenwirkungen haben», sagte Schöpp. «Es ist alles Nutzen-Risiko.» Er fügte hinzu: «Es gibt einige Dosis ist, wo suvorexant letztlich sicherer, weil sein Nichts wird passieren. Wenn Sie tief genug gehen, wird es homöopathische. «

«Ich bin keine Thermo-Unterwäsche zu tragen.»

Sie standen auf ihre Zimmer zu gehen. Schoepp murmelte: «Ich würde gerne es jetzt zu nehmen.»

Jean-Pierre Kaplan lebt in einem südlichen Vorort von Paris. Als ich ihn in diesem Sommer besucht, betrogen er seinen älteren Hund zu denken, eine Katze im Vorgarten gab es die Jagd benötigt wird, und dann zum Mittagessen setzten wir uns mit Marie-Louise Pelus-Kaplan, seine Frau. Kaplan ist vierundsiebzig, und als er im Ruhestand, im Jahr 2000, war er ein Patentanwalt. Davor war er ein Chemiker in der Pharmaindustrie, eine Karriere, die unglücklicherweise beendet. In den späten siebziger Jahren, während in einem Labor ein paar Meilen von dem wir aßen, er Miterfinder das Medikament, das als Ambien bekannt wurde. Kaplan ist der Name einer von zwei auf den Französisch und amerikanische Patente.

Pelus-Kaplan, ein pensionierter Professor der frühneuzeitlichen Geschichte, erklärte neckisch, dass ihr Mann fast nie Medikamente nimmt. Er lässt seinen Arzt Rezepte zu schreiben, und er nimmt auch die Pillen in der Apotheke nach oben «, aber er isst nie ein. Er sagt: «Zu gefährlich.

«Wenn ich ein Medikament benötigen, würde ich nehmen, aber ich brauche es nicht!», Sagte Kaplan. «Als ich Grippe bekommen, ich bleibe im Bett. Drogen sind sehr wichtig, wenn Sie nicht wollen, Zeit zu verlieren, aber wenn Sie genügend Zeit haben, bleiben Sie im Bett. «Seine jährliche Einnahme von Medikamenten, schätzte er, nicht mehr als zehn over-the-counter war schmerzstillende Mittel.

Zolpidem ist ein Teil einer dritten Generation von synthetischen Verbindungen, die Insomnie zu behandeln, indem es an GABA Rezeptoren. Solche Medikamente wurden zuerst vor einem Jahrhundert eingeführt, lange bevor die gaba System identifiziert. Die erste Generation, Barbiturate, induzieren effektiv Schlaf, sondern kann süchtig machen, und es ist leicht auf sie (Marilyn Monroe, Judy Garland, Jimi Hendrix, Jean Seberg) Überdosierung. In der zweiten, sind sicherer Generation Benzodiazepine, eine Klasse, die eine Mischung aus Beruhigungsmittel, muskelrelaxierende hat, krampflösende, Anti-Angst-und amnesiac Effekte. Diese wurden in den fünfziger Jahren von Leo Sternbach, Chemiker bei Hoffmann-La Roche in New Jersey erfunden. Er synthetisiert Librium und Valium dann, die zwischen 1968 und 1981, war die am häufigsten verschriebene Medikament in der westlichen Welt. Valium wurde als Behandlung von Angstzuständen vermarktet, aber insomniacs es auch verwendet. Die erste benzodiazepine explizit vom F.D.A. genehmigt wie ein Schlafmedizin war Dalmane, ins Leben gerufen von Hoffmann-La Roche in 1970. Halcion, einem Benzodiazepin von Upjohn, wurde meistverkauften Schlafhilfe der weltweit nach seinem Start im Jahr 1982.

In den frühen siebziger Jahren, besuchte Sternbach die Büros von Hoffmann-La Roche in Basel, Schweiz, und lief in Jean-Pierre Kaplan, der damals dort gearbeitet. Sternbach schüttelte Kaplan die Hand und wünschte ihm alles Gute. Kaplan, der in Paris aufgewachsen war, war dann ein paar Jahre aus der Schule. Ein Bergsteiger, war er langhaarigen und instinktiv unaccommodating. «Ich sehr frei gefühlt», sagte er. «Ich hatte ein ganz anderes Verhalten der Schweizer Forscher. Ich habe niemanden zu fürchten. «(Er wurde einmal gesagt, dass er der erste jüdische Wissenschaftler war an der Stelle eingesetzt werden. Er ist nicht jüdisch ist.)

Im Jahr 1973 nahm Kaplan einen neuen Job, bei Synthélabo, in Bagneux bei Paris. L’Oréal gekauft hatte nur eine Mehrheitsbeteiligung an der Firma, und wollte es zu einem bedeutenden pharmazeutischen Kraft zu machen. Nachdem er einige Verbindungen mit antikonvulsiven Eigenschaften identifiziert, fühlte er, dass einer von ihnen nicht ordnungsgemäß in Richtung kommerzielle Entwicklung beschleunigt wurde. Er betrachtete das Medikament unwirksam sicher doses- «eine große Verschwendung von Geld für das Unternehmen.» (Die Droge, Progabid, wurde schließlich als Epilepsie-Behandlung in Frankreich zugelassen, aber nicht an anderer Stelle.) Kaplan sagt, dass diese Meinungsverschiedenheit, zusammen mit seinem wenn im Jahr 1978 Aktivitäten in einer Gewerkschaft, hatte bereits mit der Firma Säuerung seine Beziehungen begonnen, ein Kollege ein vorübergehendes Vorschlag gemacht: warum etwas nicht versuchen, «ein wenig wie Zopiclon» zu bauen?

Zopiclon, eine Verbindung, die einige Jahre zuvor von einem Konkurrenzunternehmen, war eine interessante Kuriosität geschaffen worden war. Obwohl seine chemische Struktur ganz anders als das eines Benzodiazepin war, handelte es sich nur wie ein. Es schlagen schließlich Zolpidem auf den Markt, als erste in einer neuen Kategorie von Schlafmittel: «z-Drogen» oder Nicht-Benzodiazepine. (Lunesta, im Jahr 2004 von der F.D.A. genehmigt wurde, ist eine enge Variante von Zopiclon.) Kaplan erinnert sich: «Ich dachte, O. K. wenn Zopiclon und Benzodiazepine wirken auf den gleichen Hirnrezeptor, warum nicht ich versuchen, ein anderes Medikament-ein Hybrid zu machen? Das war der Kern der Erfindung. «

Das Molekül, wenn Sie fertig sind, hatte eine weitere wichtige Eigenschaft. Am Mittagstisch, begann Kaplan in meinem Notebook von LSD die chemische Struktur skizzieren. Er zog sie an andere Hexagone angebracht Hexagone. Einer von ihnen hatte einen Schwanz aus Stickstoff, Sauerstoff und Kohlenstoff. Dieser Schwanz hilft LSD ungewöhnlich wirksam bei Erreichen des Gehirns aus dem Blut zu machen. Er sagte, von LSD, «Ich wusste, dass diese Art von Struktur im Gehirn sehr aktiv war.» Ein ähnliches Schwanz in Zolpidem aufgenommen wurde. «Das war wichtig, zu haben, Aktivität im Gehirn. Vielleicht erhöht sich die Aktivität hundert oder tausend Mal. «(Ich fragte Kaplan, ob er LSD genommen hatte.» Niemals! «)

Er und Pascal George-ein jüngerer Kollege, den Kaplan als «sympathisch und brillant» -started von Holzmodelle bauen, darunter auch solche für Valium, Halcion und Zopiclon. Farbige Ein-Zoll-Kugeln, was Atome wurden durch dünne Stäbe verbunden sind, Modelle, um die Größe eines Schuhkartons zu schaffen. Das war eine weitere empirische, architektonische Ansatz als in vielen pharmazeutischen Chemie typisch ist. Kaplan und George versucht, zu identifizieren, was diese Moleküle gemeinsam hatten, strukturell, das ihnen erlaubt, das Gehirn auf die gleiche Weise zu beeinflussen. Kaplan hat mir gesagt, dass ihr Denken nicht wild kreativ war, aber es war lebhaft: «Wissen Sie, damals es vielleicht klug war, weil Sie keinen Computer haben. Jetzt ist es Routinearbeit. «

George schrieb einen Bericht einige mögliche Arten von neuen chemischen Verbindungen zu beschreiben. Arbeiten getrennt, bauten sie Moleküle der ersten beiden Typen: etwa zehn von einem, fünf von der anderen Seite. Diese waren aussichtslos. Eine dritte Reihe, hergestellt von George, sah besser aus. Wenn es an Tieren getestet wurde, sagte Kaplan, «es war klar, dass es ein großer Erfolg wäre. Nach der ersten Verbindung, den ich kannte. «Aber im Jahr 1980, während dieser Arbeiten noch im Gange war, Kaplan wurde das Projekt genommen. In seinem Konto, Synthélabo, eifrig ihn los zu bekommen «, wollte mich nicht das Verdienst der Erfindung zu geben.» Von da an lief George die Forschung. Kaplan hörte nur Gerüchte darüber, wie die Verbindungen wurden getestet wird.

«Ich mag das Gefühl, jedes Mal, wenn ich in einen Schwan verwandeln gibt es diese Erwartung des Geschlechts.»

In diesem Herbst, angewendet Synthélabo für eine Französisch Patent auf eine Reihe von siebenundsiebzig Verbindungen. Das Unternehmen wusste, dass eine der Verbindungen weit mehr pharmazeutischen Versprechen als die anderen hatten, aber nicht brauchen, diese Konkurrenten für die Industrie offen zu legen. So wurde der Stern-Molekül auch von Kaplan versteckt, obwohl sein Name an der Spitze des Dokuments war. Er zeigte mir das Patent. «Ich war der erste Erfinder benannt, aber nicht über die Ergebnisse der Verbindung I vorgeschlagen!», Sagte er. Er sah eine Liste von siebenundsiebzig chemischen Formeln nach unten, und wies auf die fünfundsiebzigste: diese Ambien war.

Obwohl Kaplan bei Synthélabo zunehmend unerwünscht fühlte, würde er nicht zurücktreten. Die Firma zog ihn schließlich in ein Büro im Zentrum von Paris, zu einem Phantom Job in einem leeren Raum. Er verließ Synthélabo im Jahr 1984, und nie wieder als Wissenschaftler gearbeitet, sich der schwarzen Liste unter Berücksichtigung. «Er war wütend,» Marie-Louise Pelus-Kaplan sagte. «Er ging in den Wald Biken zu denken. Und dann entschied er Jura zu studieren. «

In einem freundlichen Ton, sagte Pascal George mir «, Jean-Pierre war sehr intelligent, aber sehr verdächtig. Ich würde sagen, Paranoiker. Da er Paranoiker war, war er sehr glücklich, frustriert-es sein, ein Teil seines Glücks war. «(Es gibt keine Hinweise auf Böswilligkeit zwischen ihm und Kaplan.) Nach der Patentanmeldung, dauerte es einige Jahre vor Zolpidem den Markt erreicht . George erinnerte daran, dass «der innere Widerstand» bei Synthélabo war «ziemlich stark.» Unter anderem war Zolpidem von Chemikern konzipiert, nicht Biologen, was ungewöhnlich war. Er sagte, dass die Arzneimittelentwicklung im Jahr 1985 beschleunigt, wenn ein Unternehmen Apotheker, einen Stapel von Sirup für die erste Studie am Menschen vorbereitet, aus Versehen einen Teelöffel der Droge geschluckt. Er schlief sofort ein.

Synthélabo etabliert auch, dass Zolpidem auf die in ihrem Einfluss «selektiv» war GABA System. Zolpidem hatte mehr Auswirkungen auf den Schlaf als auf Amnesie, Muskelentspannung und die anderen Effekte mit Medikamenten zugeordnet ist, zu binden, gaba Rezeptoren. Theoretisch zumindest bedeutete dies Selektivität dass das Medikament weniger unerwünschte Folgen haben würde.

Zolpidem wurde später im Jahr 1988. Fünf Jahre in Frankreich ins Leben gerufen, wurde sie nach Amerika gebracht, mit dem Namen Ambien, in einem Joint Venture zwischen Synthélabo und Searle. George wurde zum anerkannten Erfinder der Droge, und Kaplan manchmal ausgelassen wurde von offiziellen Konten-«wie in der ehemaligen Sowjetunion», sagte er. Pelus-Kaplan besuchte einmal eine Konferenz, inkognito, um zu bestätigen, dass ihr Mann übersehen wurde. Es war George, der das Molekül gebaut, aber Kaplan argumentiert, dass die anfängliche Zusammenarbeit den Bauplan für alle geschaffen, die folgten. George stimmt.

Ambien hatte das Glück, den Markt ebenso wie der Ruf von Halcion zu erreichen, die als sicherer als Barbiturate befördert worden war, brach zusammen. Die Öffentlichkeit war besorgt über Halcion wahrgenommene Nebenwirkungen-einschließlich Amnesie und Panik-und über Berichte, dass Upjohn ungünstigen Daten aus ihrer Studien unterdrückt hatte. William Styron, 1990 in seinem Memoiren, «Darkness Visible» verantwortlich gemacht Halcion für seine Suizidgedanken verstärkt. Philip Roth, in «Operation Shylock», zog an seiner eigenen Reaktion auf Halcion, beschreibt eine «mentale kommen auseinander», das «so deutlich physische Realität als ein Zahn gezogen wird.» Im Jahr 1991 ließ sich Upjohn einen Anzug von einer Frau gebracht wer hatte geschossen und tötete sie zweiundachtzig Jahre alte Mutter nach Halcion nehmen, und Zeit eine Geschichte über «The Dark Side of Halcion.» In diesem Jahr lief, wurde das Medikament in Großbritannien verboten. (Es bleibt in den USA verfügbar, aber es ist nicht mehr ein Bestseller.)

Searle und Synthélabo präsentiert Ambien als sichere Alternative zu Halcion. Jed Black, ein Schlaf-Spezialist an der Stanford medizinische Schule, die in der pharmazeutischen Industrie gearbeitet hat, erinnerte sich vor kurzem von Ambien Verkäufern besucht werden: «Sie würden mir sagen, mit einem sehr ernstem Gesicht, und ich denke, dass sie glaubte, dass es vollständig-‘Dies ist nicht ein Benzodiazepin, und deshalb ist es sicherer. Ambien haben die Menschen senden schnell zu schlafen, und der menschliche Körper brach es nach ein paar Stunden nach unten, so dass es eine begrenzte Kater. Und eine tödliche Überdosis wäre sehr schwer, wenn nicht unmöglich, zu konstruieren. (Ruth Madoff sagte «60 Minutes», dass sie und Bernie Madoff Selbstmord mit Ambien zu begehen ist fehlgeschlagen: «Wir Pillen nahm und wachte am nächsten Tag.») Aber, wie Benzodiazepine, Ambien manchmal Amnesie und Verwirrung verursacht. Black Lesen der veröffentlichten Daten zufolge, die Droge war selektiv fokussierte auf den Schlaf-in seiner Wirkung auf GABA Rezeptoren, aber nur in Dosierungen, die zu niedrig waren, Schlaf zu induzieren. Bei nützlichen Dosen, es «wurde nicht zu unterscheiden» von einem Benzodiazepin. Dennoch wurde Ambien als bessere Droge akzeptiert. «Jeder in ihn gekauft», sagte Schwarz. Die Situation hat sich nicht geändert. Er wies darauf hin, dass, als er an die Ärzte an der Stanford lehrt: «Ich werde sagen:» Wer gleich glücklich sein würde hier Halcion und Ambien zu verschreiben? «Und keiner von ihnen die Hand heben. Dann zeige ich ihnen die Daten. «

Ambien wurde schnell zum nationalen Bestseller in seiner Kategorie. Als Schwarz erinnert sich: «Jeder geschaltet Treue-die meisten Ärzte taten, und dann kam nichts zusammen, dass jeder besser war.» Die Kunden waren zufrieden, weil das Medikament Schlaf zuverlässig induziert wird, und als Schwarz bemerkt, schlafen Medikamente, die gezielt GABA Rezeptoren «vermitteln ein Gefühl ein wenig weniger gestresst fühlen, wie Sie einen Drink oder zwei hatte.» Und Ambien, mit vielen anderen Drogen gemeinsam können für einige Patienten aufgeben tückisch sein. Diejenigen, die abrupt aufhören kann erleben «Rebound» Schlaflosigkeit, die ist schlimmer, als wenn sie begonnen haben. Schwarz sagte: «Und sie ungenau annehmen:» Oh, meine Schlaflosigkeit ist wirklich schlecht noch. «Er lachte. «Es ist eigentlich ein nettes Feature für ein Medikament zu haben, aus pharmazeutischer Sicht.»

Durch die Jahrhundertwende gab es mehr US-Vorschriften für Ambien als für alle Benzodiazepine kombiniert, und gutartige Ruf Ambien schien die Idee, medizinische Hilfe zu helfen, für Schlaflosigkeit zu normalisieren. (1998 Kathy Giusti, zu der Zeit ein Searle Exekutive, erklärt in einem Interview: «Wir hatten Wahrnehmung durch den Verbraucher über den Schlaf Kategorie im Allgemeinen zu ändern, das Stigma zu beseitigen.») In den Jahren 1993 und 2006 die Anzahl der Male ein Jahr, dass ein US-Arzt eine Diagnose von Schlafstörungen gaben stieg von weniger als eine Million auf mehr als fünf Millionen.

Kaplan beschrieben Zolpidem als «professioneller Katastrophe.» Er fügte hinzu: «Es ist nicht lebensrettend, es nicht Krebs zu behandeln, sie nicht behandeln Malaria, ist es nicht Alzheimer- die schwierigsten Krankheiten behandeln zu behandeln. Deshalb nenne ich es ein Trost Droge. «

Eine Frau vor kurzem online veröffentlicht eine Beschreibung ihrer Ambien Erfahrungen:

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Ambien kann Enthemmung und entpersönlichenden sein. Oder von dem Etikett einer Flasche Schlafmittel von Tina Feys Charakter Liz Lemon, auf «30 Rock» verwendet zu zitieren: «Kann Schwindel, sexuelle Albträume verursachen und Schlaf Verbrechen.» Zolpidem tritt in den Darm gelangt in den Blutstrom quetscht durch die Leber, und dann passiert die Blut-Hirn-Schranke zu machen, GABA Rezeptoren empfänglicher für gaba. Wenn der Neurotransmitter an seine Ziel klebt, Strömungs negativ geladenen Chloridionen in Zellen, die innerhalb der Zellen machen mehr negativ, und weniger wahrscheinlich abzufeuern. Der Verkehr wird unterbrochen, Signale nicht ihre Ziele zu erreichen, und das Gehirn beginnt zu ruhig. Viele Menschen erleben dies als zufrieden Ohnmacht, die innere Geschwätz zum Schweigen bringt, während eine Hälfte Blick auf Kindheit zu geben; sie werden durch Schlaf, wie ein drei-jährige in einem Autositz überholt.

Aber andere wider schlafen und umarmen die benebelt, out-of-body-Lizenz. Für manche ist dies eine Gelegenheit, daran teilzunehmen, was Rachel Uchitel, eine ehemalige Freundin von Tiger Woods hat wie verlautet beschrieben «verrückt Ambien Sex.» Bei den Olympischen Spielen in London, einige australische Schwimmer Ambien nahm Teamgeist aufzubauen. Nach der Einnahme des Medikaments, larked sie sich um und klopfte an die Türen der anderen Athleten. Als einer von ihnen es später setzen, sie ließen sich «normal für eine Nacht zu sein.» Weil das Medikament von der australischen Olympischen Komitees verboten worden war, und weil das Team Medaillen gewinnen konnte, dass es erwartet wurde, um zu gewinnen, wurde dies ein nationaler Skandal.

Aber für viele Ambien Benutzer, wie der eBay-Käufer, ihre Aktivitäten an der Grenze zwischen Wachsein und Schlaf sind weniger zweckmäßig. Drew Fairweather, ein Online-Karikaturist, hat das Phänomen in einer beliebten Reihe von Platten beschrieben, bei dem ein Walross einen menschlichen Begleiter mit solchen Vorschlägen befasst sich als «Nehmen Sie sich etwas mehr Ambien und schneiden Sie alle Ihre Haare, Mann. . Lassen Sie uns dies tun «Im Jahr 2006 Patrick Kennedy, dann ein Kongressabgeordneter, stürzte seinen Mustang in eine Barriere in der Nähe von Capitol Hill, in der Mitte der Nacht; er sagte der Polizei, ungenau, dass er für eine Abstimmung spät war. Er hatte Ambien und eine Anti-Übelkeit Medikamente in seinem Körper. Durch die folgenden Frühjahr die F.D.A. hörte genug über Ambien bezogenen Schlaf am Steuer hatte, Schlaf-Essen, und von Amnesie-to-Schlaf-Walking begleitet neue Warnungen erfordern. Die Bezeichnung des Arzneimittels bezieht sich nun auf das Risiko der «Vorbereitung und Lebensmittel zu essen, telefonieren, oder Sex zu haben.»

Es können auch andere Risiken im Zusammenhang mit Zolpidem in Verbindung gebracht werden. In einer kürzlich erschienenen Arbeit in der Online-Ausgabe der British Medical Journal. Daniel Kripke, ein emeritierter Professor an der University of California San Diego School of Medicine, untersucht fünf Jahren der elektronischen medizinischen Aufzeichnungen von einem Gesundheitssystem in Pennsylvania gesammelt. Er verglich mehr als zehntausend Patienten, die einen Schlafmedizin-am häufigsten Ambien-und mehr als zwanzigtausend Patienten, die nicht hatten vorgeschrieben worden war. Nach Anpassung für Alter, Geschlecht, Rauchgewohnheiten, Übergewicht, der ethnischen Zugehörigkeit, Alkoholkonsum, und eine Geschichte von Krebs, und nach Steuern, so viel wie möglich, für andere Krankheiten und Störungen, fand Kripke, dass Menschen, die Schlaftabletten genommen hatte waren mehr als drei mal so wahrscheinlich während der Studiendauer zu haben, wie sie starben, die nicht hatten. Die auf die höheren Dosen der Medikamente waren mehr als fünf Mal so wahrscheinlich gestorben.

«Meine beste Schätzung ist, dass Medikamente wie Zolpidem sind so viele Menschen wie Zigaretten zu töten,» Kripke sagte mir vor kurzem. Das heißt, mehr als vierhunderttausend Amerikaner pro Jahr. »Und wenn sie töten nur ein Zehntel so viele Menschen Sie würden sie immer noch nicht auf dem Markt wollen.» In Anlehnung an Ambien der Miterfinder genannt Kripke die Risiken unnötig. «Niemand stirbt, weil sie nicht eine Schlaftablette nehmen», sagte er.

Kripke räumt ein, dass seine Studie nicht die Ursache für jeden Tod identifizieren haben; kranke Menschen nehmen mehr Schlaftabletten als andere, und einige Benutzer könnten Krankheiten gehabt haben, die nicht diagnostiziert wurden und daher nicht für die in der Studie kontrolliert. Und Schlaflosigkeit selbst könnte ein erhebliches Gesundheitsrisiko darstellen, obwohl Kripke diese Idee widersteht. Jed Schwarz findet die Daten interessant, aber auch nicht schlüssig. Ein Vertreter von Sanofi-Synthélabo das Unternehmen, dass sich ein Teil der nach verschiedenen Fusionen erzählte mir, dass Sanofi hinter seine Ambien Sicherheitsdaten standen, die die F.D.A. befriedigt hatte

Wenn die Öffentlichkeit solche Daten weitgehend übersehen hat, auch wenn es die Aufmerksamkeit auf Patrick zahlt Kennedy-oder an seinen Vetter Kerry Kennedy, der im vergangenen Jahr mit Zolpidem in ihrem Körper verhaftet wurde, mehrere Meilen auf einem zerfetzten Reifen gefahren zu haben mit einem Traktor nach Kollision -Trailer-es kann sein, weil Ambien Todesfälle durch Umstände verschleiert werden. «Die Menschen, die sterben, nachdem sie Schlaftabletten nehmen neigen ältere und fettleibig, und auf mehrere Krankheiten haben», sagte Kripke. «Also, wenn sie in der Mitte der Nacht niemand sterben passieren nimmt an, dass es aus dem Schlaftablette ist. Und es gibt keine Möglichkeit, zu beweisen, dass es war. «

John Renger, der Merck Neurowissenschaftler, hat eine hausgemachte, verspottet-up-Werbung für suvorexant an der Wand außerhalb seines Erdgeschoss Büro gepinnt, auf einer Merck-Campus in West Point, Pennsylvania. Eine Frau in einem abgedunkelten Raum sieht unglücklicherweise einen Wecker. Es ist 4 A.M. Die Anzeige lautet: «Wiederherstellung des Gleichgewichts.»

«Wir scheitern so oft, auch die Meilensteine ​​für uns zählen», sagte Renger lachend. «Denken Sie an die Zahl der Menschen, die in der Branche arbeiten. Wie viele bekommen, ein Medikament zu entwickeln, die den ganzen Weg geht? Wahrscheinlich weniger als zehn Prozent. «

«Es gibt eine informelle Q. und A. und dann im Nachhinein die traurige flirtend des Autors mit einigen Fan.»

Im Jahr 1998, als Renger in Japan war, seine Postdoc-Arbeit beendet, zwei Gruppen von Wissenschaftlern angekündigt fast gleichzeitig, dass sie identifiziert hatten, bei Nagetieren, eine bisher unbekannte Neurotransmitter. Eine Gruppe, in San Diego, nannte es Hypocretin, nach dem Hypothalamus, der Bereich des Gehirns, wo es produziert wird. Das andere Team, in Dallas, nannte es Orexin, wie in «orexigenen», was bedeutet «Appetit-anregend.» Seine primäre Funktion gedacht wurde die Regulation der Nahrungsaufnahme zu sein. Orexin-reichlich Mäuse nahmen mehr Gewicht als andere auf die gleiche Diät. (Die Namensgebung Frage wurde noch nicht gelöst, obwohl «Orexin» weiter verbreitet in nonacademic Kreisen verwendet wird, einschließlich Pharmaunternehmen. Renger an Hypocretin Partisanen bezeichnet, liebevoll, als «eine hartnäckige Gruppe.»)

Die Orexin Papiere wurden weithin bemerkt, wegen der Verbindung der Fütterung teilweise. Mehrere Pharmaunternehmen wie Merck, begann möglich Fettleibigkeit Behandlungen zu untersuchen. Ein Jahr später, ein bemerkenswertes Papier von der Stanford geschickt jeder in eine andere Richtung.

Seit den siebziger Jahren haben Wissenschaftler der Stanford Schlaf, führte zuerst von William Dement, hatte narcoleptic Hunde gezüchtet. Das war ein Erfolg an sich. Die Tiere litten unter extremer Schläfrigkeit während des Tages und hatte eine Neigung zur Mitte coital Kollaps: in Momenten der hohen Emotion, die Hunde, wie Narkolepsie Menschen erlebte plötzliche Muskelschwäche oder Kataplexie. Das erste Stanford Hund war ein Pudel namens Monique. Später gab es noch andere Rassen; die Stanford-Kolonie, meist Dobermann, hatte achtzig Hunde auf ihrem Höhepunkt. Narcoleptic Hunde gebar narcoleptic Welpen; die Erkrankung bei Hunden hat eine einzige genetische Ursache. Im Jahr 1999, nach einem Jahrzehnt langen Suche, ein Team von Emmanuel Mignot, ein Forscher an der Stanford führte, das beschädigte Gen lokalisiert, und berichtet, dass sie einen Rezeptor kodiert: die gleiche, die durch die Arbeit identifiziert hatten in Kalifornien gerade und Texas. Narcoleptic Hunde fehlte Orexin-Rezeptoren.

Mignot erinnerte sich kürzlich eine Videokonferenz, die er mit Merck Wissenschaftler im Jahr 1999 hatte, ein oder zwei Tage, bevor er ein Papier auf Narkolepsie Hunde veröffentlicht. (Er hat nie gearbeitet für Merck, aber zu diesem Zeitpunkt war er eine Handelsgesellschaft erwägt.) Als er seine Ergebnisse geteilt, es eine sofortige Aufregung geschaffen, als ob er «einen Fuß in ein Nest der Ameisen setzen.» Nicht lange danach Mignot und sein Team berichtet, dass Narkolepsie Menschen fehlte nicht Rezeptoren Orexin, wie Hunde, aber Orexin selbst. In Narkolepsie Menschen, die Zellen, die Orexin produzieren zerstört worden, wahrscheinlich wegen einer Autoimmunreaktion.

Orexin schien für abwehren Schlaf wesentlich zu sein, und das änderte sich, wie man an Schlaf denken könnte. Wir wissen, warum wir essen, trinken und atmen zu angepasst, um den inneren Zustand des Körpers zu halten. Aber der Schlaf ist ein wissenschaftliches Rätsel. Es kann am nächsten Tag Aktivität ermöglichen, aber das erklärt nicht, warum Ratten der Schlaf entzogen nicht nur Reifen; sie sterben, innerhalb von ein paar Wochen. Orexin schien den Kopf Vorstellungen von Schlaf und Erregung zu machen. Wenn Orexin auf einem Licht im Gehirn dreht, dann vielleicht könnte man von dunkel denken als der natürliche Zustand des Gehirns. «Was ist Schlaf?» Könnte eine weniger profitable Frage als «Was ist wach?»

Mignot hatte etwas sehr Ungewöhnliches getan: er die genetische Ursache einer Erkrankung entdeckt hatte, half eine grundlegende menschliche Verhalten neu zu fassen denken, und ergab klare pharmazeutischen Möglichkeiten. Ein Orexin-Rezeptor ist die Art von Ort, der viele bestehende Medikamente entwickelt werden zu erreichen. Wie Mignot es ausdrückte: «Das war druggable.» (Das oft nicht der Fall ist: Forscher die genetische Ursache der Huntington-Krankheit wissen, haben aber nichts zu zielen.) Ein Medikament, das Orexin-Rezeptoren aktiviert helfen narcoleptics behandeln könnte, und ein Medikament, das blockiert Orexin-Rezeptoren, wenn über unwillkommenen Zeiten auf ein Gehirn produziert Orexin eingeführt, könnte insomniacs helfen, vielleicht ohne sie berauschend. Pharmazeutische Unternehmen zögerten, ihre Adipositas-Drogen-Ambitionen aufgeben, aber es schien, dass die Orexin-Mäuse im Jahr 1998 beschrieben Fett waren, weil sie blieben bis spät und hatte mehr Zeit zu essen.

Forschung bei Merck schon lange auf elf Erkrankungen fokussiert, einschließlich Alzheimer und Diabetes. Insomnia war nicht einer von ihnen. Renger, der das Unternehmen im Jahr 2001 beigetreten sind, erinnert sich: «Die Wahrnehmung war zu dieser Zeit, Sie haben eine Menge von Medikamenten zur Verfügung-sollten wir daran arbeiten?» Wie groß war die Bevölkerung von Insomniacs von Ambien schlecht bedient? Sollte Merck durch ein Medikament in einem Markt investieren dominiert, die in wenigen Jahren wäre eine billige Generika werden? Die Notwendigkeit eines «Orexin-Antagonisten» Schlafmittel war weder kommerziell noch überwältigend klinisch dringlicher. (In der Tat erkennt man ein wenig professionelle Defensivität vom suvorexant Team Renger kann effortful klingen, wenn die Not von Insomniacs beschreiben:. «Wir haben von den Patienten zu denken Deshalb haben wir Medikamente zu machen.»)

Aber Orexin-bezogene Arbeit pharmazeutischen Neuheit versprochen, die außerordentlich ungewöhnlich ist. Die meisten neuen Medikamente sind Remixe von alten Drogen-cleveren Umgehungen von Patentschutz. Die letzten wirklich ursprünglichen Medikamente in den Neurowissenschaften waren Triptane, für die Behandlung von Migräne, in den frühen neunziger Jahren eingeführt. «Die Wissenschaft ist wirklich das, was uns gefahren», sagte Renger. «Um ein neues Ziel zu haben kennen die Genetik des Kontrollsystems des Gehirns und in der Lage zu sein, auf das zu konzentrieren, gezielt zu steuern Schlaf ist ein ziemlich seltenes Ereignis. Es ist wie das, was die Menschen viel versprechend halten: «. Krebs-Gen» Sie wissen, das Dies war das erste Mal dort war das «Schlaf-Gen.

Die Arbeit war auch möglich. Es ist einfacher, Schlaf zu beobachten, als, sagen wir, eine Verringerung der Angst oder Depression. Renger, bei seiner Ankunft bei Merck, hatte ein Schlaflabor eingerichtet, die sehr schnell, halbautomatische Messungen der Schlafmuster von Nagetieren und Affen machen könnte. Das Labor wurde entwickelt, um schlafbezogene Nebenwirkungen von Merck Verbindungen zu identifizieren, aber es war gut für Schlaflosigkeit Behandlungen zu testen. «Mit Schlaf, können Sie eine EEG-Untersuchung in ein paar Tagen zu tun, und es wird Ihnen sagen, ob wir einen Einfluss hast. Ich konnte diese Studien machen «, er seine fingers- geschnappt» und eine Antwort bekommen. «

Merck verfügt über eine Bibliothek von drei Millionen Verbindungen-einer Sammlung plausibler chemischen Ausgangspunkte, von denen viele die Nebenprodukte der Vergangenheit Arzneimittelentwicklungen. Ich sah eine Kopie dieser Bibliothek, gehalten in einem Raum mit einer schweren Tür. Rechteckige Kunststoffplatten, fünf Zoll lang und drei Zoll breit, wurden mit Hunderten von Miniatur-Reagenzgläser eingekerbt oder Vertiefungen, die in einem Gitter. Jede Vertiefung enthielt einen Spritzer chemischen und jede Platte hatte eintausendfünfhundert und sechsunddreißig Brunnen. Es wurden 20 bis 400 Platten; auf Regalen gestapelt, besetzten sie nicht mehr Platz als ein Aktenschrank.

Im Jahr 2003 führte Merck eine computerisierte, robotisierten Prüfung fast jeder Verbindung in der Bibliothek. Zu diesem Zeitpunkt waren die Wissenschaftler nicht mit Renger Tiere, sondern mit einem zellulären Suppe aus menschlichen Zellen abgeleitet und als Surrogat des Gehirns zu handeln modifiziert. Platte durch die Platte, wobei jede der drei Millionen Chemikalien in der Bibliothek wurde in dieser Suppe eingeführt, zusammen mit einem Mittel, das die Mischung wurden ein wenig zu glühen, wenn Orexin-Rezeptoren aktiviert verursachen würde. Schließlich wurde Orexin zugegeben und eine Kamera das Ergebnis aufgezeichnet. Renger und seine Kollegen, in der Hoffnung eine Chemikalie zu finden, die das Orexin-System sabotiert wurden für das Fehlen einer Glut suchen.

Ich besuchte den Raum, in dem diese Arbeit getan worden war. Gelbe Roboterarme, in der gleichen Größenordnung wie Auto-Montageroboter, bewegten sich die Schalen von hier nach dort, platzt der Ton zu machen, wie eine Mutter in einem Reifen-Shop gelockert wird. «Summertime» gespielt auf einem Radio. Ein Computer-Monitor zeigte verbesserte Bilder von Reaktionen auf den Platten: eine Fuzzy-Gitter aus hellen und dunklen Punkten, wie ein verschwommenes Teleskop Bild von fernen Sternen.

«Wenn es die Eisprinzessin ist, bin ich nicht hier.»

Die Roboter lief durch die Sammlung von Merck in etwa drei Wochen. «Wenn etwas ist interessant, Sie greifen, dass durch den Hals», sagte Renger. Die Moleküle, die am besten blockierten Orexin-Rezeptoren wurden erneut gescreent, auf verschiedene Weise. Chemiker modifiziert dann die vielversprechendsten Kandidaten, viel in der Weise, dass die Synthélabo Chemiker 25 Jahre zuvor gearbeitet hatte: sie chemische Veränderung durch Erhitzen und Mischen induziert Familien von wirkstoffähnlichen Verbindungen zu bauen. Diese wurden dann auf die menschliche Leberzellen getestet, in vitro und an Tieren in Renger Schlaflabor.

Renger nahm mir die Ratten und Affen zu sehen. Das Labor hat Wände aus der Art von Luft-infundiert Blöcke, die in Bunkern gebaut hörig. Die Ratten wurden Übertragen von Live-EEG-Daten drahtlos von Hirnimplantaten. So waren die Affen; sie hatten auch Touchscreen-Bildschirme in ihren Käfigen, auf denen sie manchmal Spiele gespielt, für Belohnungen Saft. Ein rotes Quadrat könnte auf dem Bildschirm erscheinen und dann verschwinden; nach einer Pause, könnte ein rotes Quadrat neben einem gelben Quadrat erscheinen, und der Affe für Berühren des roten belohnt werden würde. ( «Es ist wie Soda zu trinken und ein wenig von Assassins Creed spielen», erklärt Renger.) Mit diesen Spielen Renger Wachheit und Kognition gleichzeitig messen können. Während der Orexin-Forschung, wenn es notwendig war, «auf den Affen Schlaf zu stören, spielte er den verstärkten Schall von einem Knurren des Tigers.

Die Arbeit ging hin und her zwischen den Chemiker und Biologen: Verbindungen wurden verbessert und getestet. Im Dezember 2006 legte Renger auf einem guten Anzug und fuhr mit seinem Team von Merck Büros in Branchburg, New Jersey. Bei der monatlichen Sitzung der vorklinischen Entwicklung Review Committee, bauten sie ihre beste Wette für das Unternehmen. «Wir hatten, was wir dachten, war ein fantastisches Molekül», erinnert sich Renger. «Es hatte alle Eigenschaften, die wir dachten, wir würden brauchen, und es würde wie eine Droge zu suchen.» Es schien wahrscheinlich, dass suvorexant eine viel längere Halbwertszeit als Ambien haben würde, die ein Risiko der nächsten Tage Effekte impliziert. Aber Renger wollte das Medikament Schlaf zu verlängern. «Wir wollten etwas haben, das dieses System für die gesamte Nacht abdeckt», sagte er.

Merck genehmigt die Verbindung. «An diesem Punkt die Macht der Gesellschaft schwingt hinter der Wissenschaft in» Richard Hargreaves, der das Treffen laufen geholfen, sagte mir. Das Unternehmen war jetzt wahrscheinlich mindestens ein oder zwei Jahre der Arbeit zu finanzieren. Um ein Medikament bringen jetzt auf den Markt im Durchschnitt etwa zwei Milliarden Dollar kosten, sagte Hargreaves. Renger und sein Team feierte mit Drinks an der Cock ‘n’ Bull, in Lahaska, Pennsylvania.

«Wir dachten, O. K. groß ,»Renger erinnerte sich mit einem Seufzer. Aber die Nachricht verzinkt auch die Merck-Team: «Wir waren schon sehr motiviert, aber da jemand Sprung vor gibt Ihnen das Extra-Kick in den Arsch.»

Daniel Kripke, von U.C. San Diego, argumentiert, dass die Wirksamkeit von Schlaflosigkeit Behandlungen sollten von Patienten die Fähigkeit beurteilt werden, um den nächsten Tag zu funktionieren. Aber die Pharmaunternehmen und die F.D.A. Beurteilen Sie einen Schlaf Medikament durch ihre Auswirkungen auf die Schlaflosigkeit. Diese Wirkung ist objektiv, mit elektronischer Überwachung bewertet und subjektiv mit Hilfe der Patientinnen und Patienten. Objektive Daten zeigen, dass Schlaflosigkeit Medikamente im Durchschnitt einen Gewinn von nur zehn oder zwanzig Minuten in Gesamtschlafzeit zur Verfügung stellen. Aber ein Patienten Wahrnehmung verbesserter Schlaf ist auch ein Teil der klinischen Daten erfasst. In diesem Rahmen ist Schlaflosigkeit eine Bedingung nicht nur Schlaf zu verlieren, sondern durch Schlaflosigkeit gestört zu werden. Tatsächlich besuchen die meisten Menschen mit Rezepten für Schlaflosigkeit nie ein Schlaflabor, ihre eigene Einschätzung eines Schlafdefizit zu vertrauen. Diese Betonung der subjektiven macht auch die Amnesie Wirkung des Schlafes Drogen seltsam vorteilhaft für diejenigen, die sie herstellen: Die Medikamente hemmen Menschen zu schaffen Erinnerungen an Aufwachen in der Nacht.

Die Phase-II-Ergebnisse waren stark: suvorexant arbeitete an insomniacs. Renger erinnerte daran, dass das Team war überschwänglich: «Ein neuer Mechanismus in Neurowissenschaften, was von dort geschieht, haben Sie etwas in Ihrer Karriere gemacht.» Sie haben einen Tagesausflug, mit Familien, in ein Aquarium in Camden, New Jersey.

«Bevor wir zu einem Absturz gehen, haben Sie diesen vergnügten Video zu sehen.»

Bis dahin hatte das Unternehmen unter Berücksichtigung begonnen, welche der vier Dosen von suvorexant es in die Phase III übernehmen sollte. Der Placebo-Effekt von Schlaf Drogen ist mächtig. Eine kürzlich durch Papier in der British Medical Journal vorgeschlagen, dass es die Hälfte für die Wirkung der z-drugs ausmacht. Also brauchen Schlaflosigkeit Medikamente sehr potent zu sein, sich in klinischen Studien von einem Placebo zu unterscheiden. Die Phase-II-Ergebnisse zeigten, dass bei zehn Milligramm, suvorexant eine Wirkung hatte, die in einem Schlaflabor gemessen werden konnte, aber die Dosis hatte keinen Vorteil gegenüber einem Placebo in der subjektiven Maßnahmen-Patienten Schätzungen ihrer eigenen Geschwindigkeit beim Einschlafen, nachfolgende Wachheit im Bett, und Gesamtschlafzeit.

Zu der Zeit, Jed Black, der Stanford Schlaf-Spezialist, wurde auf eine zweijährige Beurlaubung, Vollzeit arbeiten auf Almorexant, die rivalisierenden Drogen gemacht von Actelion. Phase-III-Studien mit dem Medikamenten waren im Gange. Diese Arbeit wurde nicht veröffentlicht, und Schwarz kann nicht darüber reden, obwohl er vor kurzem Almorexant als mit «eine absolut bemerkenswerte Profil» beschrieben, die wahrscheinlich zu übertreffen Zolpidem im Schlaf Wartung war.

Actelions Phase-III-Studien hatte einen Vergleich seiner Droge Leistung mit Zolpidem ist inbegriffen. Merck verwendet Zolpidem in zwei kleinen Studien, aber nicht in größeren. Dieses Versäumnis könnte überraschend erscheinen. Wenn suvorexant wirklich eine mögliche Ambien Killer war, konnte dann nicht seine Überlegenheit haben in Vergleichsstudien nachgewiesen wurde? Merck Wissenschaftler manchmal schien auf diese Frage in ihren Antworten ausweichend, aber eine Antwort kam schließlich in den Fokus. Auf die Kernfragen, dass das Interesse der F.D.A.-Wirksamkeit und Sicherheit-De-facto-Kopf-an-Kopf würde zur Verfügung stehen; jeder konnte veröffentlichten Daten über die beiden Medikamente vergleichen. Aber es war riskant über diese Anforderungen zu gehen, auch wenn solche Versuche könnten andere mögliche Stärken suvorexant unter Beweis gestellt haben: eine geringere Chance der nächtlichen Verwirrung, vielleicht. Die Versuche hätten suvorexant Sprint auf den Markt verlangsamt, und sie wäre sehr schwer gewesen, zu konstruieren: Merck würde sicher, niedrige Dosen der beiden Medikamente verwenden mussten, und die Unterschiede zwischen ihnen haben könnte subtil gewesen, wenn sie überhaupt existierte . Suvorexant könnte sogar den Wettbewerb verloren haben, und Merck verpflichtet worden wäre, mit dem F.D.A., dass die Informationen in seiner Einreichung enthalten «Wir im Wettbewerb waren, und wir waren hinter», sagte Joe Herring zu mir. «Wir wollten über die Linie mit einem mageren Programm zu bekommen.»

Die realen Test eine doppelte Dosis, drei Gläser Wein und ein Laptop-stattfinden würde nach F.D.A. die Genehmigung. In der Zwischenzeit Merck Wissenschaftler, die öffentlich über suvorexant gesprochen hatte, sich auf die Daten von F.D.A. sanktionierten Studien zu beschränken; sie konnten nicht Stärken diskutieren, dass das Medikament zu haben, nur wahrscheinlich schien. Sie hatten eine eindrucksvolle Erzählung über die Schaffung eines rationalen, Roman, und «schön» Molekül. Aber sie konnten nicht ein Diagramm angezeigt war, dass suvorexant zeigt, sagen wir, weniger wahrscheinlich als Ambien zu solchen Folgen führen als «selbst Kochen Frühstück und am nächsten Tag zu vergessen», wie Renger es ausdrückte.

Ein möglicherweise signifikanten Unterschied zwischen suvorexant und Ambien kann angezeigt sein, informell, von Merck Phase-III-Studien, obwohl es nicht Teil der offiziellen Ergebnisse war. Es gab keine Berichte von Euphorie-ein Wort, das auf Ambien des Labels ist. Thomas Roth, von Henry Ford Hospital, sagte der suvorexant: «Ich würde nicht vor dem Schlafengehen jede Art von Hoch erwarten.» Die meisten Menschen Nüchternheit als pharmakologische Tugend betrachten würde, aber auf einige der Ambien Buzz ist ein Vergnügen, durch die tröstliche verbessert Versprechen drohender Schlaf.

Die Entscheidung von Merck mehr Vergleichsdaten zu verzichten, war «sehr bullish», sagte Black, aber nicht unvernünftig. «Sie dachten, dass sie ein gutes Sicherheitsprofil hatte, und dass es keine Probleme bei der F.D.A. sein» Aber, wie er bemerkte, «die F.D.A. insbesondere unter der Leitung von Ron Farkas, scheint die Messlatte ein wenig auf die Sicherheit zu erhöhen. «In diesem Jahr senkte die Agentur die empfohlene Dosis von Zolpidem für Frauen von zehn Milligramm bis fünf.

Wenn es Merck-Mitarbeiter sind, die die Entscheidung bereuen, dass ich höre, wie sie es nicht sagen. Aber in einer kürzlich veröffentlichten Papier, geschrieben von Renger und anderen bei Merck, angeboten Hinweise darüber, wie suvorexant könnte in einer vergleichenden Studie durchgeführt haben. Das Papier beschrieben ein Experiment mit Ambien, Valium, Lunesta und eine Merck-Verbindung dosierte Nagetieren und Affen beteiligt genannt DORA -22-andere Orexin-Antagonisten, die Merck neben suvorexant gemacht. das dora -22 Studie zunächst die Menge jedes Medikament etabliert notwendig, um die Tiere in den Schlaf zu schicken, und dann-mit kognitiven Tests wie die rot-Quadrat-Spiel-gemessen das Ausmaß, in dem die Drogen, bald nach der Einnahme beeinträchtigt Gedächtnis und Aufmerksamkeitsspanne. Renger war «begeistert» von den Ergebnissen. dora -22 durchgeführt, weit besser als seine Konkurrenten. In einem Test, Affen dreißigmal den Schlaf Dosis von dora -22 zeigte keine Beeinträchtigung nach einem Aufmerksamkeitstest geweckt und gegeben wird. Die Ambien Affen waren verschlafen inkompetent sogar in Dosen zu niedrig Schlaf eingeleitet zu haben.

Die unausgesprochene Versprechen von Orexin-Antagonisten, dann ist der Schlaf ohne Dummheit. das DORA -22 Experiment gemessen Mitte Dosis Verwirrung. In der Tat war es das Patrick Kennedy-Test. «Sie können diese Art von Daten zu veröffentlichen und die Leute darüber nachdenken», sagte Renger, obwohl er betonte, dass die Tierstudie an seine Grenzen hatte. «Sie wissen nicht, ob es übersetzt», sagte er. «Vielleicht ist das ein Affe Sache.»

Colorcon, der weltweit führende Anbieter von Tablettenüberzüge der Welt, bietet seinen Kunden mit einer Pille-Farbkarte. Dots verschiedener Farbtöne sind in einem Kreis und unterteilt in Pizzascheiben von Rosa, Blau angeordnet und Grüns, die zum Rand hin dunkler. Das Diagramm kann mit Kunststoffplatten überlagert werden, die undurchsichtig sind, aber mit klaren Kreise übersät, so dass Sie unter einigen der Farben zu sehen. Ein Blatt zeigt die akzeptablen Farben für Pillen in der E.U. und Nordamerika; Intoleranz für dunkle Grautöne, dunklen Grüns eine andere-zeigen, und die hellsten Rosa-deckt auch Japan.

Er zeigte mir die fertigen suvorexant Tabletten. Die vierzig Milligramm Version war eine blassgrüne oval. Dreißig Milligramm war gelb und rund. Zwanzig Milligramm war weiß und oval, fünfzehn Milligramm weiß und rund. «Wir waren für Nicht-Offensive suchen», sagte er. «Hoffentlich werden wir nicht in ein Land führen, das sagt:» Es gibt keinen Weg wir grün nehmen werde. «

Zu diesem Zeitpunkt hatte suvorexant bereits «auf einer Tabletten path» für zwei Jahre. «Jeder in der Branche versucht, zu einer Tablette zu gravitieren», erklärt Derrickson. «Es ist erprobte und wahre Technik. etwas unter der Zunge-Leute sind nicht immer bequem. «In seiner reinsten Form, ist suvorexant ein feines Kristall, mit einer Textur irgendwo zwischen Zucker und Mehl Wenn Sie in einige der bekommen Exoten-like setzen. Merck synthetisiert es in Irland, und Schiffe es über den Atlantik in hundert und zwanzig Liter Fässern. (Derrickson erwartet Merck «mehrere Tonnen» ein Jahr brauchen.) Das aktive Chemikalie ist gemischt mit einem Polymer, das das Medikament die Absorption durch den Körper hilft. Die Mischung wird erhitzt und dann von einer Maschine extrudiert, wie Nudeln, und zwischen den Rollen abgeflacht. Es kühlt und Flocken, und die Flocken werden sehr fein gemahlen, hinzugefügt, um Füllstoff und zu Tabletten gepresst.

Die ungeöffneten Flaschen gut geschützt suvorexant. Aber einige der «in Gebrauch» Flaschen tat es nicht: die Tabletten absorbiert Feuchtigkeit, deren Beschichtung rissig, und sie begannen zu bröckeln. Die Vorteile einer orangefarbenen Plastikflasche über Blisterpackungen waren so offensichtlich zu Derrickson- «billiger und freundlich», wie er legte es-dass er langsam war, um die Ergebnisse zu akzeptieren. Laura Jacobus, der für dieses Prozesses war, erinnert sich: «Er sagte:» Bist du sicher. Überprüfen Sie noch einmal. ‘ «

Bei Merck machte seine formale Vorlage an den F.D.A. im August letzten Jahres mit einundvierzig Gigabyte Material vorgeschlagen suvorexant mit fünfzehn, zwanzig, dreißig und vierzig Milligramm, in Blisterpackungen von zehn, in einem kindersicheren Plastikgehäuse zu verkaufen.

Leute, welche die F.D.A. Teilnahme Ausschusssitzung am suvorexant bestanden, in einer Lobby, eine Anzeige bei pharmazeutischen Scham. Auf Regalen, hinter Glas, waren Proben von einem Jahrhundert von toxischen Medikamenten, einschließlich einer Packung von Thalidomid-Sedativum und Antiemetikum, in Europa in den fünfziger Jahren ins Leben gerufen, die Tausende von Geburtsschäden verursacht, bevor es zurückgezogen wurde, im Jahr 1961. Die FDA ist stolz darauf, dass Thalidomid zum Verkauf in Amerika nie genehmigt wurde; 1962, Frances Oldham Kelsey, die Agentur Rezensenten, es blockiert, erhielt einen Preis des Präsidenten für Distinguished Bundes Zivildienst.

Ein rotes Seil halbierten eine große Halle. Auf der linken Seite, Sitzreihen für die Öffentlichkeit reserviert ging weitgehend ungenutzt. Auf der rechten Seite gab es ein Gedränge von dunklen Anzügen: Ausschussmitglieder saßen an einem U-förmigen Schreibtisch und wurden flankiert, in einer Art parlamentarischer Anordnung von Merck-Mitarbeitern auf der einen Seite und F.D.A. Mitarbeiter auf der anderen Seite.

Die Eröffnungsrede hielt Russell Katz geliefert, der Direktor der Neurologie-Produkte an der F.D.A. Er beschrieb leutselig suvorexant als «eine spannende Verbindung», aber fast sofort sprach von einem aufstrebenden F.D.A. Präferenz für Arzneimitteldosen, die so niedrig sind wie ein «mit weg.» ohne Zolpidem Benennung verwies er auf die für Frauen vor kurzem reduzierte Dosierung des Medikaments und sagte: «Wir glauben, dass dies der richtige Weg zu gehen.» Er wies darauf hin, dass suvorexant bei einer zwanzig Milligramm-Dosis der Fahrt am nächsten Tag nicht zu beeinträchtigen, und vielleicht mit fünfzehn Milligramm wurde gezeigt.

Katz auch beobachtet, dass Merck Phase-II-Untersuchung von zehn Milligramm hatten gezeigt, dass es ein Placebo in Schlafeffizienz und Wachzeit nach Schlafbeginn übertrafen, wenn auch nicht in der Zeit, um einzuschlafen genommen. «Diese Daten aus unserer Sicht, die zusammengenommen sprechen für Dosen so niedrig wie zehn Milligramm empfehlen, oder vielleicht sogar weniger als zehn Milligramm,» sagte er.

Es war 08.30 Uhr A.M. Die Männer und Frauen, die auf Merck Bänke sah grimmig zusammengesetzt, wie C.E.O.s bei einer Anhörung vor dem Senat gescholten. Seit ein paar Tagen hatte sie bekannt, dass der Ausschuss zu diskutieren, war wahrscheinlich eine Dosis von suvorexant, die Merck hatte untersucht, und dann verworfen, vier Jahre zuvor, am Ende der Phase-II-Studien. Wenn diese Idee wurde von der F.D.A. verfolgt dann war da die ungerade Möglichkeit, dass ein Medikament auf den Markt mit einer Anfangsdosis gehen könnte, die Merck nur lange genug studiert hatte zu dem Schluss, dass es nicht funktioniert hat. Ein Medikament bei einer leistungsschwachen Anfangsdosis verkauft würde, natürlich im Nachteil sein.

Joe Herring, Merck Hauptlautsprecher, war der nächste. Unternehmensführer wurden gerade ein Live-Video-Feed auf dem F.D.A. Website, ebenso wie Pharma Investoren und Pharma-Analysten bereit zu twittern. Herring nicht brauchen, um den Fall zu machen bereits durch seine Phase-III-Daten gemacht: suvorexant wirksam war, vor allem im Schlaf zu halten. Seine primäre Aufgabe, deren Fremdheit, den Rest des Tages gefärbt, war es, die Wirksamkeit von suvorexant reden unten an der Zehn-Milligramm-Dosis. Er stimmte mit Katz, dass das Ziel der Phase-II-Ergebnisse für zehn Milligramm waren «wesentliche und ermutigend.» Aber die subjektiven, von Patienten berichteten Ergebnisse waren nicht stärker als diejenigen, die ein Placebo und Schlaflosigkeit «umfasst Patienten Wahrnehmung von Schlafstörungen und klinisch bedeutsamer Weise Leiden . «Er wies darauf hin, dass die FDA Merck hatte erwartet, subjektiv signifikanten Dosen zu finden in die Phase III zu übernehmen.

Herring gab dann beruhigend Konten der Nebeneffekt Daten zu den höheren Dosen verbunden ist, und bestritten die Idee, dass alle berichteten Reaktionen gedacht als zu suvorexant werden könnte «Narkolepsie-like.» (Hering wusste, dass Ronald Farkas unfreundlich Powerpoint-Präsentation die machen würde Vorschlag.) Die direkte Verbindung zwischen Narkolepsie und Orexin solcher Verdacht natürlichen, aber Merck, durch einen externen Ausschuss unterstützt wird, hatte in den Daten für Kataplexie sah und hatte es nicht gefunden. Einige Episoden der übermäßige Tagesschläfrigkeit, bei hohen Dosen von suvorexant, und der Schlaflähmung, könnte ohne Bezug auf Narkolepsie erläutert. Thomas Scammell, ein Narkolepsie-Spezialist an der Harvard, der weit über Orexin veröffentlicht hat, saß auf Merck Bänke, als Berater, und er sprach später dem Ausschuss zur Unterstützung der Position des Unternehmens. (Emmanuel Mignot, der Forscher an der Stanford, sagte mir kürzlich, dass suvorexant scheint eine ziemlich normale Erfahrung des Schlafes zu produzieren, mit der Ausnahme, dass die Patienten in der beeilt werden REM Phase, die auch die Erfahrung ist, in eine extreme Weise von Narkolepsie. Suvorexant ist vielleicht nicht das beste Medikament für Menschen, anfällig für Alpträume, sagte er.)

Nach Hering beendet, David Michelson-the-Manager, der gesagt hatte, dass suvorexant eine «riesige» Produkt für die Merck-Speichen war. Ein Ausschussmitglied fragte ihn, ob suvorexant in einem Kopf-an-Kopf-Studie auf Zolpidem verglichen worden waren. Nein, er anerkannt.

Farkas gab dann seine Powerpoint-Präsentation. Sätze wie «gewalttätige Absicht» erschien in großer Schrift. Er empfahl eine Zehn-Milligramm-Dosis, und sagte: «Es ist wirklich kommen. zu welcher Dosis würden Sie für Ihre Mutter gebrauchte wollen «Er schien seine Rolle zu genießen: ein wenig ungezogen, und glücklich, die Tür zu öffnen, zu zweifeln. Er begann ein Satz, in einem unschuldigen Ton, «Ich denke, dass wir nicht wollen, Bedenken zu äußern, dass suvorexant Narkolepsie verursacht durch eine Autoimmun Tod von Zellen zu verursachen, die orexins produzieren.» Er nahm auch einen Moment, um die Bedeutung der subjektiven Ergebnisse zu untergraben, sagte: «Jeder weiß, dass der Schlaf mit Ihrer Fähigkeit, wie viel Zeit Sie geschlafen habe zu wissen, stört.» John Carroll, twitterte ein Industrie-Analyst, dass das Treffen eine «Katastrophe» für Merck war.

Während der Mittagspause, aß Renger Doritos und meckerte: «Zehn Jahre Arbeit, all diese Innovation-Roman Science-und wir reden über Dosis und Fahr Studium!» Am Nachmittag Merck setzte seine Bemühungen, die zehn Milligramm zu untergraben Plan: Julie Stein, ein Experte in der statistischen Modellierung bei Merck, eine aufwendige Analyse geliefert und sagte tonlos: «. Wir glauben nicht, dass zehn Milligramm würde eine wirksame Dosis» Hering, wieder an den Ausschuss zu sprechen, sagte: «zehn Milligramm ist unwirksam aus einem Patienten Perspektive. «

Im frühen Nachmittag, Ausschussmitglieder begann eine Reihe von Fragen, die von ihren F.D.A. gebeten, zu beantworten Gastgeber. Sie begannen mit: War suvorexant effektiv bei den von Merck vorgeschlagen Dosen? In zwei Stimmen einigten sich die Ausschussmitglieder, dass es war.

Die nächste Frage ist F.D.A. begann: «Der Antragsteller hat Daten vorgelegt, die Schlussfolgerung zu unterstützen, die zehn Milligramm eine wirksame Dosis ist.»

Das war eigenartig. Robert Clancy, Professor für Neurologie und Pädiatrie an der Kinderklinik von Philadelphia, wies darauf hin, dass es nicht wahr war.

Katz vereinbart: die F.D.A. nicht Merck, wurde für die Wirksamkeit von zehn Milligramm streiten. Er sagte: «Wir sollten nicht Couch es in Bezug auf die» Hat der Antragsteller es getan? «Haben wir es gemacht?»

Die Stellungnahme des Ausschusses wurde gemischt. Jason Todd, ein Neurologe aus North Carolina, sagte: «Ehrlich gesagt, es ist wie die beste Behandlung aussieht, im Hinblick auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen balancieren, ist Placebo.» Ronald Farkas fragte sich, ob zehn Milligramm besser ausgeführt würde in einer größeren Studie. «Ein kleiner, untermotorisiert, negativen Studie bedeutet nicht, das Medikament nicht funktioniert», sagte er.

Der Ausschuss wurde gebeten, über die Frage abstimmen: Würde ein Zehn-Milligramm-Dosis zusätzliche Studien verlangen, bevor sie von der F.D.A. genehmigt werden könnte Es stimmte nicht. Paul Rosenberg, ein Psychiater an der Johns Hopkins, sagte: «Ich bin überzeugt, dass es vielleicht funktioniert.» Clancy sagte: «Ich fühle mich wie in einer alten Folge von bin stecken» The Twilight Zone «. Das Unternehmen argumentiert, ihre Droge doesn ‘t Arbeit, und die FDA ist dem Argument: «Ja, das tut es.» Er sagte, dass er eine Schlaftablette erforderlich.

Bis zum Ende der Sitzung hat der Ausschuss zu dem F.D.A. empfohlen dass dreißig und vierzig Milligramm sollte nicht zugelassen, aus Sicherheitsgründen werden. Dosen von fünfzehn und zwanzig Milligramm genehmigt werden sollte, aber die F.D.A. betrachten Merck anweist sollte zehn Milligramm des Medikaments Anfangsdosis zu machen.

David Michelson sank langsam in einen Sessel in der Lobby. «Ich bin erschöpft», sagte er. «Just emotional. Sie sind nach oben und unten, und Sie nicht wissen, wohin es geht zu gehen. Sie sind dort zu sitzen gezwungen und sie beobachten. Sie denken, das ist in Richtung Süden! «-, Dass der Ausschuss suvorexant aus der Existenz stimmen. «Und dann wurde es nicht nach Süden gehen.» Er fügte hinzu: «Es ist sicher ungewöhnlich, dass sie bereit wäre, zu prüfen, um eine Dosis Genehmigung, die nicht umfassend untersucht worden war.»

Jed Schwarz folgte die Ereignisse des Tages aus der Ferne, und war in diesem Moment fragen, ob Merck «könnte einfach sagen: ‘Schraube dieses’, und gehen Sie mit einem anderen Molekül.» Ich fragte Elson wenn Merck zehn Milligramm verfolgen würde, falls notwendig, trotz des Unternehmens öffentliche Verunglimpfung der Dosis. Er sah voraus, Diskussionen. Er und seine Kollegen ging dann zu ihrem Bus, ziehen Rollkoffer, in einem engen, Flugbegleiter Ausbildung.

Ein paar Wochen später, die F.D.A. schrieb an Merck. Der Brief ermutigt das Unternehmen seine Anwendung zu überarbeiten, so dass zehn Milligramm der Anfangsdosis des Medikaments. Merck könnte auch Dosen von fünfzehn und zwanzig Milligramm enthalten, für Leute, die die Anfangsdosis ausprobiert und fand es wenig hilfreich. In diesem Sommer, entworfen Rick Derrickson eine Zehn-Milligramm-Tablette: klein, rund und grün. Mehrere hundert dieser Tabletten sitzen jetzt in den Regalen, in den Räumen bei verschiedenen Temperaturen und Feuchtigkeitswerte eingestellt; die Tabletten werden auf Anzeichen von Zerfall regelmäßig kontrolliert.

Die F.D.A. Entscheidung verließ Merck eine ungewöhnliche Herausforderung. In der Phase-II-Studie war diese Dosis von suvorexant dazu beigetragen, die Orexin-System im Gehirn von Insomniacs auszuschalten, und es hatte Schlaf verlängert, aber ihre Auswirkungen mit den Nutzern nicht registrieren. Es funktionierte, aber wer würde es merken? Dennoch sind bei Verkauf Geschichten sehr geschickt suvorexant hatte eine gute Geschichte-das Gehirn in eine wirklich innovative Wege-und Pharmaunternehmen gezielt wurde.

Merck hat Investoren gesagt, dass er die Zulassung für die neuen Dosen im nächsten Jahr zu machen beabsichtigt. Ich fragte vor kurzem John Renger, wie jeden Tag insomniacs bis zehn Milligramm suvorexant reagieren würde. Er antwortete: «Das ist eine große Frage ist.» Nach der Genehmigungsprozess abgeschlossen ist, die Marketing-Abteilung von Merck-Unternehmen, dessen weltweiten Umsatz betrug im vergangenen Jahr 47 Milliarden Dollar-eine andere Art von öffentlichen Verfahren durchzuführen. Die Studie wird diese Frage zu beantworten: Wie kann erfolgreich ein Pharma-Riese-durch Werbung und Verkaufsbesuche Arztpraxen verkaufen ein Medikament in einer Dosis, die von den Wissenschaftlern als unwirksam wiederholt beschrieben worden, die es sich entwickelt? ♦

Ian Parker trug sein erstes Stück zu The New Yorker 1994 und wurde im Jahr 2000 ein angestellter Journalist.

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