Die juckende Kopfhaut — Kratzen für …

Die juckende Kopfhaut — Kratzen für …

Die juckende Kopfhaut - Kratzen für ...

Abstrakt

Scalp Pruritus ist eine häufige Beschwerde, die eine diagnostisch und therapeutisch herausfordernden Situation berücksichtigt wird. Scalp Haut hat eine einzigartige neuronale Struktur, die Haarfollikel und dermalen Gefäße dicht innervated enthält. Trotz der jüngsten Fortschritte in unserem Verständnis der Juckreiz Pathophysiologie, Kopfhautjucken noch nicht untersucht worden. In diesem Aufsatz fassen wir die aktuelle Wissen über die Neurobiologie der Kopfhaut und der Haarfollikel sowie Juckreiz Vermittler und eine mutmaßliche Mechanismus für die Kopfhaut jucken mit besonderem Schwerpunkt auf Neuroanatomie und Pathophysiologie bieten.

Stichwort: Pruritus, Innervation, Scalp, Haarfollikel

Scalp Pruritus ist eine häufige und störendes Symptom. Es wird am häufigsten mit seborrhoische Dermatitis und Psoriasis scheint aber oft ohne erkennbare Hautveränderung oder offensichtliche Diagnose. Es ist eine diagnostisch und therapeutisch schwierige Situation besonders in Betracht gezogen, wenn keine anderen Körperteil juckt und keine nachweisbare Läsion (1) gesehen. Der Schwerpunkt dieser Überprüfung ist die mutmaßliche Mechanismus der Kopfhaut jucken mit besonderem Schwerpunkt auf Neuroanatomie und Pathophysiologie zu beschreiben.

Epidemiologie der Kopfhaut Juckreiz

Obwohl Juckreiz häufig betrachtet wird, gibt es einen Mangel an Daten über die Prävalenz (2) veröffentlicht. In einer Studie über eine quantitativ repräsentative Stichprobe der Bevölkerung Französisch durchgeführt, Kopfhautjucken wurde in 25% der Bevölkerung (3) berichtet. Bei Patienten mit generalisierter idiopathic Pruritus, 13% zeigten Beteiligung der Kopfhaut (4).

Ursachen der Kopfhaut Juckreiz

Pruritus der Kopfhaut kann aus einer Vielzahl von Bedingungen auftreten, einschließlich dermatologischer, systemischer, neurologische und psychogene Krankheiten. Unter den Patienten mit psychogener Pruritus, die am häufigsten betroffenen Stellen sind Kopfhaut und Gesicht (5). Scalp Pruritus kann basierend auf dem Potenzial zugrunde liegenden Krankheit eingestuft werden (Tabelle 1).

vorgeschlagenen klinischen Klassifikation der Kopfhaut Juckreiz Nach Potenzial zugrunde liegenden Krankheit *

Wichtige dermatologischer Erkrankungen mit Kopfhaut Juckreiz verbunden sind

Seborrhoische Dermatitis

Die häufigste Darstellung der Kopfhaut Juckreiz tritt bei der Einstellung von seborrhoische Dermatitis (24). Pathogenese der seborrhoischen Dermatitis ist komplex und scheint von Wechselwirkungen zwischen Kopfhaut, Talgabsonderungen, Malassezia Pilze und der kutanen Immunsystems (25) zu führen. In seborrhoische Dermatitis, schlägt Hefe Lipidschicht zu besitzen, weil Veränderungen in der Verfügbarkeit von Nährstoffen auf die Lipidoberfläche, dies die entzündliche Natur dieser juckenden Dermatosen erklären kann (unter Malassezia-Spezies sehen) (26, 27).

Et al Kerr. einer Assoziation zwischen der subjektiven Wahrnehmung von Juckreiz vorgeschlagen in der Kopfhaut von seborrhoische Dermatitis-Patienten und das Niveau von Histamin in der Haut. Sie berichteten auch, dass der Kopfhaut Histaminspiegel in Patienten mit seborrhoischer Dermatitis war mehr als doppelt so hoch in diejenigen ohne. Die Behandlung mit einem kommerziellen potenziert Zinkpyrithion Shampoo führte zu einer Verringerung der Histamin bei Patienten mit Schuppen auf einem Niveau, das statistisch nicht von denen, die nicht Schuppen hatte. Diese Verringerung der Histamin wurde durch eine hoch signifikante Verringerung der Wahrnehmung von Juckreiz Intensität (28) begleitet wird.

Scalp Psoriasis

Eine kürzlich große Umfrage von 195 Psoriasis-Patienten zeigte, dass 58% von der Kopfhaut Juckreiz leiden (7). Eine weitere Untersuchung in mittelschwerer bis schwerer Psoriasis chronische Plaque ergab, regionale Unterschiede in den Standorten von Pruritus; die am stärksten betroffenen anatomischen Stelle war die Kopfhaut (50%). Juckreiz wurde psoriatischen Läsionen (70% der Fälle) (29) begrenzt.

Vernarbung Alopezie

Scalp Juckreiz ist bei Patienten mit Flechten planopilaris häufig auftreten, wenn eine Entzündung vorhanden ist (30). Pruritus der Kopfhaut wird in etwa 70% der Patienten beobachtet (8, 9). Alopezie Zentral zentrifugalen narbige ist eine häufige Ursache von Alopezie bei afroamerikanischen Frauen und wird häufig mit Kopfhautjucken oder Zärtlichkeit, verbunden mit variablen Grad (31).

Neuropathische Juckreiz

Neuropathischen Juckreiz in Kopfhaut kann mit Diabetes mellitus, und Herpes zoster (15, 32) in Verbindung zu sehen. Scribner beobachtet mehrere Patienten, deren primäre Beschwerde von Juckreiz der Kopfhaut beschränkt bewiesen durch unverdächtige Diabetes verursacht werden. Vollständige Linderung des Juckreizes wurde mit Kontrolle der zugrundeliegenden Diabetes (15) erreicht.

Post-Zoster-Neuralgie (PHN) wurde historisch mit Schmerzen verbunden. Allerdings entstand Daten, dass PHN induziert auch Beitrag herpetic Juckreiz (PHI) (32). Eine große epidemiologische Studie berichtet PHI in etwa die Hälfte der PHN-Patienten. PHI kann allein mit PHN oder auftreten koexistieren. PHI ist wahrscheinlicher, nach Zoster des Kopfes und des Halses, insbesondere im Trigeminus (V1) Dermatom (33).

Bei einem Patienten mit PHI auf der Kopfhaut, die Quantifizierung von PGP 9,5-immunoreaktive Nerven epidermal zeigten Verlust von 96% der PGP 9.5 gefärbten epidermalen Innervation in der juckende Bereich. Damit einhergehend quantitative sensorische Tests durchgeführt werden schwere Schäden an den meisten sensorischen Modalitäten außer Juckreiz. Mögliche Mechanismen sind selektive Erhaltung der peripheren juckreiz Fasern aus dem benachbarten unberührt Dermatomen, Ungleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung von zweiter Ordnung sensorischen Neuronen und / oder elektrische Hyperaktivität von hypo afferented zentralen Juckreiz spezifischen Neuronen (32). Oaklander hat vorgeschlagen, dass die übermäßige bei einigen Patienten mit PHI beobachtet Kratzen kann zu einer verminderten Schmerzempfinden aufgrund sein (34). Normalerweise löst die Handlung von Kratzen zu lindern Juckreiz leichte Schmerzen, die eine schützende negative Rückkopplung liefert weitere Kratzen zu stoppen. In PHI, entlockt die betroffenen Hautpartien Kratzen keine Schmerzen, so dass Kratzen bleibt ungebrochen, manchmal bis zu dem Punkt schwere Hautschäden (34). Ross et al. vor kurzem zeigte die Existenz von Juckreiz hemmende Interneurone im Hinterhorn. Bhlhb5 mutierten Mäusen diese Inter hatten anhaltende Juckreiz fehlen (35). Glutamat ist eine der wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im Rückenmark und kann eine Rolle in diesen Inter haben. Daher Medikamente können bestimmte Subtypen von Juckreiz hemmen präsynaptischen Glutamat-Freisetzung wie Gabapentin und Pregabalin Unterdrückung wie neuropathischen Juckreiz über diesen Weg (36).

Empfindliche Kopfhaut

Empfindliche Haut wird durch subjektive Beschwerden des Unbehagens ohne vorhersagbare klassischen sichtbare Anzeichen von Reizung und ohne eine Immunantwort (37, 38) gekennzeichnet ist. Es wurde das erklärt in zwei Krankenhäusern 36% der 400 Probanden festgestellt, dass sie die empfindliche Haut auf der Kopfhaut (39) hatte. Weitere epidemiologische Studien ergaben, dass 44% und 32% Probanden deklarierte empfindliche Kopfhaut leiden (3, 40). Juckende betrifft etwa 60% der Personen mit empfindlicher Kopfhaut (40). Zusätzlich wurde Haarausfall signifikant mit Kopfhautempfindlichkeit (3) zugeordnet ist.

Pathophysiologie der Juckreiz der Kopfhaut

Die Pathogenese der Kopfhaut Juckreiz hat selten untersucht worden. Um die Kopfhaut besser zu verstehen, warum so juckende ist, ist es wichtig, die Neuroanatomie des Haarfollikels in verschiedenen Zyklen zu verstehen.

Der Scalp ist eine komplexe neuronale Struktur für Juckreiz

Die sensorische Innervation der Kopfhaut durch Äste aus dem Nervus trigeminus durchgeführt, Gebärmutterhals-Plexus und dorsalen rami der Halsnerven (Abbildung 1). Der Haarfollikel (HF) ist stark mit vier Arten von spezifischen Nervenenden innervated (41, 42). Diese sind: freie Nervenendigungen (Nozizeptoren), lanzettlich Nervenendigungen (Beschleunigungsdetektoren), Merkel Nervenendigungen (Drucksensoren) und pilo-Ruffini Körperchen (Spannungsdetektoren) (43). Die freien Nervenendigungen Innervation des HF sind von A-delta (dünn myelinisierten) oder C-Fasern (unmyelinated), die aus dem oberflächlichen Nervengeflecht entstehen. Diese Nerven enden als freie Nervenendigungen im Bindegewebe zwischen der Talgdrüse und HF (Abbildung 2) (44). Darüber hinaus HF Entwicklung und Radfahren tun, um die HF innervations beeinflussen. Peters et al. zeigte, dass Haarzyklus-assoziierte Veränderungen (45) Neuropeptid-haltigen FNs großen kutanen und follikulären auszudrücken. Zu Beginn ist epidermalen Innervation sehr dicht, während sie ab und gewinnt Neuropeptid-Expression nach dem Eindringen von HFs durch die Epidermis. Hier ist die Anzahl von Neuropeptid enthält FNs erhöht sich während der Anagenphase von HF, nimmt während des catagen Phase und bleibt niedrig in der Telogenphase wie auch ihre Kontakte mit Mastzellen (MCs) (46).

Sensorische Innervation der Kopfhaut

Innervation um einen menschlichen Kopfhaar und Melanozyten der dermalen Papille und Epidermis

Neben HF, hat die Kopfhaut reichlich Blutgefäße mehr als in jedem anderen Körperbereich (47, 48). Es gibt auch zyklischen Veränderungen von perifollikulären Vaskularisierung. Yano et al. gefunden durch Regression von angiogenen Blutgefäßen während der Katagen und Telogen Phasen (49) und anschließend einen signifikanten Anstieg in perifollikulären Vaskularisierung während der anagenen Phase des HF. Pruritus beinhaltet verschiedene Klassen von kutanen unmyelinated, langsam zu übertragen, sensorischen C-FNs, die in der Epidermis und Papillarhaut verteilt sind. Sie sind von zwei Typen; mechano-unempfindlich, die durch Histamin und mechano aktiviert sind — empfindlich, dass mit Brennen verursachen Juckreiz, wenn sie von cowhage spicules aktiviert induzierte (Juckbohne ) (50, 51). Zwei systematische Quantifizierungen der epidermalen NF Dichte in mehreren Körperstellen zeigte, daß die Kopfhaut epidermal NF Dichte an der Rückseite vergleichbar war, aber weniger als die Wange, Hals und distalen Schenkel (52, 53). Diese Variabilität in NF Dichte kann die topographische Verteilung der sensorischen Schwellen in der menschlichen Haut auf Temperatur sowie Juckreiz und Schmerz (54) erklären. Informative Daten, nämlich Verteilung von C-Fasern an verschiedenen Körperstellen, fehlt. Diese Daten werden der Schlüssel zum besseren Verständnis der topographischen Verteilung der Juckreiz Sensation beim Menschen sein.

Gibt es Unterschiede in der Empfindung zwischen Kopfhaut und anderen Hautbereichen?

Obwohl die Kopfhaut ist in vielen Hautentzündungskrankheiten extrem juckenden betrachtet und wie beim Menschen über hoch innervated, experimentelle Juckreiz genannten Studien waren nicht in der Lage niedrigere Schwellenwerte, Juckreiz zu demonstrieren. Rukwied et al. berichtet, dass Unterarm mehr Juckreiz empfindlicher als die Kopfhaut, wenn sie von Histamin intradermale Mikrodialyse-, während die topische Anwendung von Histamin nachgewiesen, dass die Kopfhaut war mehr Juckreiz empfindlicher als der Unterarm Haut (55) untersucht. Shelly und Arthur hatte auch durch die Einfügung von cowhage spicules Unterschiede in Juckreiz Wahrnehmung zwischen den verschiedenen Bereichen des Körpers gezeigt, die Proteinase Aktivierung aktivieren Rezeptor 2 (PAR-2), ein wichtiger nicht histaminerge Juckreiz Weg (siehe unten) (56). In ihren Studien zeigte die Kopfhaut keine Antwort auf cowhage spicules (57). Darüber hinaus wurden mit der Hand und Knöchel empfindlicher auf elektrisch evozierten Juckreiz im Vergleich zum Kopf und Hals (58). Diese Daten untermauern mit Essick et al. Erkenntnisse, die die Schwellenwerte für die Erkennung der Abkühlung, Erwärmung, Kälte Schmerz und Hitze Schmerz untersucht. Sie fanden heraus, dass die Kopfhaut thermische Stimulation im Vergleich zu anderen Körperbereichen, ohne bestimmte Sensation betrachtet (59) deutlich weniger empfindlich war. Ob diese Unterschiede in der thermischen Empfindlichkeit zwischen Körperstellen zu räumliche Variation in der Dichte der thermischen Rezeptoren oder auf Unterschiede in zentralen neuronalen Verarbeitung verbunden ist, ist eine Frage der Debatte (59 -63). Unsere jüngsten Vorstudie durchgeführt, auf der Kopfhaut thermische und Schmerzschwellen sowie Beurteilung der Kopfhaut jucken Verwendung sowohl Histamin und cowhage ergab vergleichbares Ergebnis zu den Daten über (nicht veröffentlichte Daten).

Kutanen sensorischen Rezeptoren und Mediatoren in juckende Kopfhaut beteiligt (Abbildung 3)

Itch Vermittler in der Kopfhaut

Itch Vermittler in der Kopfhaut

MCs und -Histaminrezeptoren

Histamin ist der Prototyp des endogenen Juckreiz Vermittler von MCs ausgeschieden und kann Juckreiz über H1 und H4-Rezeptoren auf FNs (64, 65) zu induzieren, während H3-Rezeptoren in der Unterdrückung von Juckreiz beteiligt zu sein scheinen (66). MC kann Pruritus direkt auch über die Freisetzung anderer Mediatoren, wie Chymosin, Tryptase und Zytokine induzieren. MC sekretieren auch Neurotrophine wie Nervenwachstumsfaktor (NGF), die in chronischen Pruritus Formen Hyperplasie NFs beitragen, wie bei atopischer Dermatitis (AD) (54, 64, 65) beobachtet. MCs auch als Haarzyklusregulatoren und werden in der Steuerung der HF-Regression in murine System (67, 68) beteiligt. MC-Nummer, Degranulationsaktivität, histochemische Färbung Eigenschaften, Histamin / Heparin Haut Gehalt und physikalische MC-NF-Kontakte alle signifikant während der synchronisierten HF Radfahren in Nagetierhaut schwanken (69, 70). MC Dichte in Kopfhaut unterscheidet sich nicht signifikant von dem in Unterarmhaut (71). MCs Zahl in der Haut wurde in AD zu erhöhen und in den juckenden Läsionen der Psoriasis (71, 72) berichtet.

PAR-2

PAR-2 ​​ist ein G-Protein-gekoppelten Rezeptor. PAR-2 ​​spielt wichtige Rolle chronischer Pruritus bei der Vermittlung. Während neurogene Entzündung, verschiedene endogene Serinproteasen wie Trypsine aus Keratinozyten und Tryptase von MCs aktivieren PAR-2 ​​auf die sensorischen Nervenendigungen freizugeben Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) und Substanz P (SP) (73). PAR-2-Signalisierung fördert auch die Freisetzung von Neuropeptiden aus zentralen Nervenenden, wodurch die Aktivierung von CGRP-Rezeptor und SP-Rezeptor (NK1R) Juckreiz Antworten auf das zentrale Nervensystem (74) zu übertragen. Vor kurzem wurde gezeigt, dass Cathepsin S, die ein endogenes Cysteinprotease Juckreiz hervorruft und aktiviert PAR-2 ​​und 4 (75). Exogene Aktivatoren von PAR2 können Serinproteasen durch Bakterien, Pilze und Hausstaubmilben (76) erzeugt werden. PAR-2 ​​in Wechselwirkung synergistisch mit transient receptor potential Vanilloid-Typ 1 (TRPV1), wodurch Juckreiz Gefühl zu verstärken (siehe unten) (77). In der Haut, PAR-2 ​​wird von fast allen Zelltypen, einschließlich Keratinozyten, HF, sensorischen Neuronen und MCs (78 -80) ausgedrückt. In menschlichen HF, PAR-2 ​​ist an der inneren Wurzelscheide (IRS) (79) beschränkt. PAR-2-Aktivierung wahrscheinlich in Pruritus von AD (56, 81) einbezogen werden. Darüber hinaus Exposition der Haut gegenüber exogenen mikrobiellen Proteasen könnte auch Juckreiz und Entzündungen über PAR-2 ​​(81) zu induzieren. Dies könnte erklären, warum Staph folliculitis in der Kopfhaut extrem juckende ist. Frateschi et al. In transgenen Mäusen verursacht Epidermishyperplasie, Ichthyose und Juckreiz (82) Expression des epidermalen PAR2 erhöht hat gezeigt, dass.

TRPV1

TRPV1-Rezeptor wird durch Capsaicin, der Hauptbestandteil von Hot Chilli Peppers aktiviert. Neben Capsaicin kann TRPV1 auch durch Wärme, Azidose und endogene endovanilloids wie Arachidonsäure-Derivate, Lipidperoxidation Metaboliten und endocannabinoids (83, 84) aktiviert werden. Wenn TRPV1 aktiviert wird, verursacht es brennende Schmerzen, Juckreiz und Hitzegefühl, die durch eine kontinuierliche Aktivierung unterdrückt wird (51). TRPV1-exprimierenden Neuronen sind für die Verhaltensreaktionen auf verschiedene pruritic Verbindungen, einschließlich Histamin, Serotonin erforderlich ist, und Endothelin-1. TRPV1-exprimierenden Neuronen haben mehrere intrazelluläre Mechanismen erzeugen oder Juckreiz vermitteln (85). TRPV1 auf sensorische FNs, epidermalen Keratinozyten stark exprimiert, HFS, Hautblutgefäße, MCs, Talgdrüsen und ekkrinen Schweißdrüsen (86, 87). In der menschlichen HF wird im Wesentlichen beschränkt TRPV1 auf die äußeren Wurzelscheide (ORS) und Haarmatrix (siehe Abbildung 3). TRPV1 hat eine bedeutende Rolle in der menschlichen Haarwachstum Kontrolle. In Organkultur führte TRPV1-Aktivierung durch Capsaicin in Haarschaft Dehnung, Unterdrückung der Proliferation, Induktion von Apoptose, vorzeitige HF Regression (Katagen) und Hochregulierung von intrafollikulären transforming growth factor-B2. Kultivierte humane ORS Keratinozyten exprimierten auch funktionelle TRPV1, dessen Stimulation hemmt die Proliferation, Apoptose induziert, hochregulieren bekannte endogene Haarwachstumsinhibitoren (Interleukin-1B, transformierenden Wachstumsfaktor-B2) und herunterregulieren bekannten Haarwachstumsförderer (Hepatozyten-Wachstumsfaktor, Insulin-like growth factor-I, Stammzellfaktor) (88). In Rattenhaut, Haarwachstumsverzögerung, zusammen mit Alopezie und einer Abnahme der Dicke Haarschaft, folgt als Folge der Capsaicin-induzierten sensorischen Denervation (89). Pirt Gen wurde als Regulator der TRPV1 kürzlich identifiziert, in sowohl histaminerge und nonhistaminergic Juckreiz (90). Tacrolimus wurde berichtet, haben Anti-Juckreiz-Eigenschaft, in keinem Zusammenhang mit seiner anti-entzündliche Eigenschaft. Dies wurde möglicherweise durch eine Desensibilisierung von TRPV1 und Calcium-Ströme durch die Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat Regelung Weg (91) erläutert. Es wäre von großem Interesse sein, um die Rolle des TRPV1-Rezeptor und seinen Liganden in juckende Kopfhaut zu untersuchen. Wir vermuten, dass es bei der Verteilung und Aktivität von TRPVs in juckende Kopfhaut signifikante Unterschiede sein könnte.

Ein weiterer Wärmeempfindliches TRP-Kanäle, die eine Rolle bei der Krätze in Mäusen haben gezeigt worden ist TRPV3 (92). TRPV3 ist reichlich in Keratinozyten und Kopfhaut HF ausgedrückt, vor allem die ORS (93 -95). Die Aktivierung von TRPV3 kürzlich gezeigt menschlichen Haarwachstum zu hemmen. In Organkultur führte TRPV3 Aktivierung in einer dosisabhängigen Hemmung der Haarschaft Dehnung, Unterdrückung der Proliferation und Induktion von Apoptose und vorzeitigem HF Regression (Katagen) (95).

Mas-verwandten G-Protein-gekoppelten Rezeptor (Mrgpr)

Mrgpr Familie kann mit gemeinsamen C-terminalen Motive wie RF-Amid, -RYamide, -RYG oder -RLamide, Neuropeptid AF direkt durch Peptide aktiviert werden, &# X003b3; 2-Melanozyten-stimulierendes Hormon, Rinder-Nebennieren-medulla8-22 Peptid [BAM8-22] und Chloroquin (96 -100). Vor kurzem erwies sich als direkte Beweise für die Beteiligung einiger dieser Peptide in Juckreiz Sensation. Maus MrgprA3 und MrgprC11 wirken als Juckreiz-Rezeptoren in der Haut für die pruritogens Chloroquin und Rindernebennierenmark 8-22-Peptid (BAM8-22) und synthetisches Peptid Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu (SLIGRL) bzw. (96, 97, 101). Interessanterweise kann menschliche MrgprX1 sowohl Chloroquin und BAM8-22 (97) reagieren.

In der menschlichen MrgprXs wurde die Expression ausschließlich in DRG-Neuronen (99) nachgewiesen. MrgprA3 und MrgprC11 sind in einer Untergruppe von TRPV1-positiven afferenten Nerven (97) ausgedrückt, obwohl TRPA1 für Mrgpr-vermittelte Signalisierung erforderlich ist (102).

Opioid-Rezeptoren

Opioide und deren Rezeptoren in der Haut umfassen einen Teil des endogenen Opioid-System. Es umfasst drei Opioidrezeptoren: Mu (MOR), Delta (DOR) und Kappa (KOR) und die Opioid-Peptide wie Enkephaline, Endorphine, Dynorphine und Endomorphinen. Es ist weithin anerkannt, dass KOR Signal Juckreiz unterdrückt, während MOR Juckreiz stimulieren signalisieren kann. MOR scheint bei chronischen Formen von Pruritus wichtig zu sein, während KOR-Agonisten bei akuten Juckreiz wichtig sind (103). Neuronale Kommunikation zwischen schmerz- und juckreiz Übertragung von Neuronen zugrunde liegt, die Rolle von Opioiden in Pruritus (104). Viele schmerzhafte Reize gezeigt Juckreiz zu hemmen, indem sie spezifische nozizeptiven Bahnen und Rückenmark sowie höhere ZNS-Strukturen zu aktivieren. Auf der anderen Seite, die Opioide spinal Opioid-Rezeptoren aktivieren, die Analgesie (z MOR-Agonisten wie Morphin) induzieren, kann die Hemmung von Juckreiz durch Schmerzen zu reduzieren und somit eine Verbesserung Pruritus (105 -108). Jucken und Schmerz Neuronen im Rückenmark durch Opioid empfindlichen Inter verbunden, die die Übertragung Pruritus hemmen kann. Die Unterdrückung der Aktivität dieser Inter durch Opioide Ergebnisse in klinisch relevanten Juckreiz Sensation (104). Pruritus tritt in etwa 2-10% der Patienten, die systemisch mit Opioiden behandelt. Aber das Risiko ist höher mit intrathekalen Morphin zu 100% erreichen bis (109 -111). Intrathekale oder epidurale Opioid-induzierten Juckreiz ist häufig mit Trigeminus-Haut in Menschen und Affen (109, 112). Dieses Phänomen könnte durch die hohe Konzentration von Opioid-Rezeptoren im Rücken Nukleus des trigeminal Nervs erläutert innervieren Bereiche des Gesichts (109) .Opioid Rezeptoren in befinden beide peripheren und zentralen Nervensystems sowie epidermalen Keratinozyten, Fibroblasten, Melanozyten und Haar Follikel (103). In HF, Hautpapilla Follicular (FP) Mesenchym und Follikelepithels zeigt durchweg prominente MOR Ausdruck während des Haarzyklus (103). B-Endorphin Immunreaktivität ist in den Keratinozyten der HFs in der Kopfhaut (113) nachgewiesen. B-Endorphin wurde lokalisiert Keratinozyten der follikulären Matrix oder der Außen die ORS des HF (113). B-Endorphin-Expression ist in der Haarwuchs-induktive FP während Anagen schwach nachweisbar. Jedoch B-Endorphin Immunreaktivität wird in der FP während Katagen und Telogen sowie in der HF-Epithel (103) leichter detektierbar. Tominaga et al. in der Epidermis von Patienten mit AD, eine Herunterregulierung von KOR beobachtet, nicht MOR, während ultraviolette Behandlung dieser Krankheit unten MOR reguliert aber wiederhergestellt KOR Ausdruck (114). Weiterhin antipruritic Wirksamkeit von MOR-Antagonisten wurde in verschiedenen dermatologischen und systemische Krankheiten einschließlich Prurigo nodularis, chronische Urtikaria und cholestatischen Pruritus (104) gemeldet. Unter den MOR-Antagonisten Naltrexon erreichen und Nalmefene eine signifikante antipruritic Erleichterung bei atopischer Dermatitis (104, 115, 116). KOR-Agonisten zeigen auch eine starke antipruritic Aktivität. Unter ihnen ist Nalfurafine ein selektiver KOR-Agonisten, die eine starke antipruritic Effekte bei Hämodialyse-Patienten mit urämischen Pruritus zeigt (117, 118) Außerdem Butorphanol ist ein KOR-Agonist und ein schwacher MOR-Antagonisten, bei der Linderung akuter Opioid induzierten Juckreiz als wirksam erwiesen und hartnäckiger Pruritus (119).

Cannabinoid-Rezeptoren (KVG)
Neurokinin-Rezeptoren (NKRs)

Das Neuropeptid SP wird berichtet direkt ein mutmaßliches Vermittler zu sein für Juckreiz; und indirekt über die MC-Aktivierung. Nach der Freigabe von sensorischen Nervenendigungen, bindet es mit hoher Affinität an den Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R) auf Keratinozyten, Endothelzellen und MCs. Dies zieht proinflammatorischen Zellen degranulates MCs unter Freisetzung von pruritogenen proinflammatorische Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor-alpha oder Leukotrien B4 (51).

SP-Gehalt in der Haut wurde durch Radioimmunoassay und HOCHLEISTUNGSFLÜSSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE bewertet und werden in mßig hohen Kopfhaut, aber weniger als in Fläche (122). Bei gesunden menschlichen Kopfhaut wird NK1R auf epidermalen Keratinozyten ausgedrückt, NFS-, Talgdrüse, dermalen mikrovaskulären Zellen und Schweißdrüsen. NK1R Expression in anagen HF ist an dem distalen lokalisiert suprainfundibular ORS, IRS und die nukleierten Haarschaft aber schwächere Expression in HF Matrix und ORS (123).

Die murine HF ist reich sensorisch NFs Exprimieren des Neuropeptid SP innervated, die in der Nähe des HF Wulstregion (45) angeordnet sind. Kutane SP-Expression und die Anzahl der SP-immunoreaktive NFs werden während der frühen Anagenphase des Haarzyklus murine (45, 124) signifikant erhöht. In jüngerer Zeit wurde als fähig zum Induzieren des Haarwachstums oder Hemmung es in murinen System SP beschrieben. SP Auswirkungen auf die HF sind streng Haarzyklus-abhängige (45, 124, 125). Darüber hinaus SP gefunden ein zentrales Element in der Stress-induzierten Bedrohung für HF zu sein, was zu einem vorzeitigen Beginn der catagen von MC-Aktivierung in der Haut begleitet und die anschließende Freisetzung von Mediatoren und Sekretion von NGF (126). Dieser Anstieg der SP und NGF während psychischer Stress könnte die stressbedingte Verschlechterung der Juckreiz bei Erkrankungen wie seborrhoische Dermatitis und Psoriasis der Kopfhaut (127) erklären.

CGRP

CGRP kann Juckreiz hervorrufen, wenn sie als Folge der C-Faseraktivität freigesetzt. C-Faseraktivität Krätze Gefühl im Zentralnervensystem führt führt auch zu CGRP-Release in der Peripherie, wo sie eine Vasodilatation als eines der Merkmale der neurogenen Entzündung hervorruft; jedoch CGRP kann in Opioid-vermittelte Mechanismus der Juckreiz Wahrnehmung (128) beteiligt sein. Darüber hinaus verbessert die CGRP potently brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Freisetzung aus kultivierten trigeminalen Neuronen in vivo in Ratten (129). CGRP-Gehalt in der Kopfhaut wurde durch Radioimmunoassay und HOCHLEISTUNGSFLÜSSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE bewertet und festgestellt, niedrig sein im Vergleich zu anderen Hautregionen (122). CGRP wurde mit SP in der menschlichen Haut, auftreten in der dermalen Papillen und freie epidermalen Nervenendigungen der unbehaarten Haut (130) zur Zusammenarbeit lokalisieren gezeigt. In Mäusehaut, eine Immunreaktion die Zahl der CGRP Einzel FNs deutlich erhöht während Anagen, zu vergleichen, zu Telogen (45). CGRP inhibiert anagen Progression (45).

CGRP ist in der Pruritus von AD und Psoriasis (131 -133) beteiligt. Wiederholte Anwendung von Capsaicin desensibilisiert die Nervenenden, so dass sie nicht mehr auf lokale Reize reagieren und re-Akkumulation von CGRP und SP gehemmt. Dies erklärt die hohe Wirksamkeit der topischen Therapie mit in Juckreiz Capsaicin (134).

Neurotrophine (NTS)

Drei Mitglieder der NT-Familie wurden als molekulare Spieler in der Pathogenese von Juckreiz identifiziert: NGF, BDNF, NT3 und NT4 (135 -138). Es wurde vorgeschlagen, dass die erhöhte Produktion und Freisetzung von NGF und NT4 von residenten Hautzellen wie Keratinozyten, MC, Fibroblasten und Eosinophilen Proliferation von unmyelinated zuführenden Nervenendigungen verursacht (135, 138). NGF führt auch zu einer Erhöhung der MC und induziert Tryptase-Freisetzung aus Mastzellen (108, 139). NGF, NT-3 und NT-4 akut sensorischen Afferenzen sensibilisieren und hochregulieren die Expression von neuronalen Neuropeptide vor allem SP und CGRP und bestimmte Rezeptoren (z TRPV1), die bestehende Pruritus verschlechtern kann oder dazu führen, dass (108, 140) zu bestehen. NGF und seinem hochaffinen NGF-Rezeptor (TrkA) Proteine ​​sind sowohl in der menschlichen Kopfhaut und HF ausgedrückt. Höhere Expression wurde in Anagen gefunden als mit entweder catagen oder Telogen HF verglichen. In der Anagen HF, hohe Expressionswerte wurden sowohl für NGF und TrkA (141) im distalen Bereich, gefolgt von oberen mittleren, unteren mittleren und Birne Regionen gesehen. NGF Immunreaktivität wurde vor allem in den ORS, IRS, FP und Bindegewebsscheide nachgewiesen, während TrkA vor allem in den ORS erkannt wurde und IRS (141). Peters et al. deuten darauf hin, ein Anagen-Förderung oder Anagen-unterstützende Rolle für NGF und TrkA und eine catagen fördernde Rolle für proNGF / pan-Neurotrophin-Rezeptor (p75) Wechselwirkungen (142). NGF wurde kürzlich als ein mit Stress verbundenen Wachstumsfaktor (143, 144) beschrieben worden ist, und ist eines der wichtigsten Katagen-induzierende in Stress-vermittelten beteiligten Faktoren Haarwachstumshemmung in der Maus (145). In AD, Keratinozyten exprimieren hohe Konzentrationen an NGF, NT-4 und TrkA und hohe Plasmaspiegel von NGF gefunden werden (138, 146 -148). Obwohl, zeigen neuere Studien niedrige Plasma und dermale Mengen an NGF bei AD-Patienten (149, 150). BDNF-Spiegel wurden auch in Serum, Plasma, erhöht und oesinophils von AD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen (151). BDNF-Spiegel wurden mit den nächtlichen Kratzen Aktivitäten in AD (137) korreliert. Neben dem Sprießen von epidermalen NFs, die durch erhöhte NGF in AD (152) eingeleitet wird. Es wurde auch festgestellt, dass Anti-NGF in Tiermodellen von AD (153 -154) antipruritic ist. Erhöhte Faserdichte und höhere lokale NGF-Konzentrationen wurden auch bei Patienten mit juckenden Kontaktdermatitis (155) gefunden und erhöhte NGF und TrkA Immunreaktivitäten wurden in Prurigo nodularis (156) erfasst und in pruritic Läsionen von Patienten mit Psoriasis (132).

Gastrin-verwandtes Peptid-Rezeptor (GRPR)

GRPR ist ein G-Protein-gekoppelten Rezeptor für GRP, ein Bombesin-like peptide. Das GRP / GRPR System im Rückenmark von Mäusen hat eine entscheidende Rolle bei Juckreiz Signalisierung aber nicht Schmerzwahrnehmung. Es ist stark von Histamin-unabhängige Mechanismen wie durch PAR-2-Agonisten und Chloroquin (157, 158) aktiviert. GRP, wird sein Ligand auf die Nerven ausgedrückt, Keratinozyten, Haarfollikel, Blutgefäße, ekkrinen Schweißdrüsen, Talgdrüsen und Errichter Pili Muskel; Obwohl diese morphologischen Daten schlecht begründet sind, da sie wurde mit nur einem polyklonalen Antikörper untersucht (159, 160). GRP ist kolokalisiert mit TRPV1 in kutanen NFs (108). GRP NFs gefunden reichlicher in der Haut von Mäusen AD zu sein, aber die Rolle dieses Rezeptors beim Menschen noch definiert werden (161).

Endothelin (ET)

ET-1 evoziert Pruritus / Juckreiz bei Mensch und Tier. Es ist aus Endothel und MCs Freigabe (135, 162, 163). Interessanterweise wurde ein anti-nociceptive Wirkung von endothelin1 wenn auf behaarter Haut der Ratte (164) injiziert gefunden.

Cytokine

Bestimmte Interleukine (IL) sind an der Pathogenese des Juckreizes verwickelt. Unter ihnen entlockt IL-2 schnelle, niedrige pruritogenen Effekte mit Haut-Prick-Test von gesunden Probanden (165). Es induziert Juckreiz durch Aktivierung einer diskreten Population von kutanen C-polymodale Nociceptoren, die chemosensitiven auf endogene Entzündungsmediatoren, einschließlich Histamin und Bradykinin (166) sind. IL-2 ist eine mögliche pruritogenen Vermittler in AD und Psoriasis betrachtet (72, 167, 168). Darüber hinaus wurde rekombinantes IL-2 gezeigt Pruritus zu induzieren, wenn an Krebspatienten verabreicht wird (169). IL-31 wurde als pruritic Zytokin vorgeschlagen. IL-31-Liganden wird von Th2-Lymphozyten freigesetzt. Seinen Rezeptor IL-31 RA wird durch Keratinozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen exprimiert wird, und wahrscheinlich Sinnesnerven Projizieren in den dorsalen Horn des Rückenmarks (170, 171). Es hat eine bedeutende Rolle bei der AD Juckreiz (172, 173). Ein weiteres pruritogenen Zytokin in AD gefunden ist IL-8 (174 -177). Weiterhin Mäuse überexprimieren IL-4 in der Epidermis entwickelt spontan eine pruritic entzündliche Hauterkrankung ähnlich menschlichen AD (178).

Entzündungszellen andere als MCs

Basophilen Granulozyten kann Histamin ähnlich wie MCs freizugeben und damit zur Induktion von Pruritus (179) beitragen. Basophils haben eine nachgewiesene Rolle in aquagenic Juckreiz und bei chronischer idiopathischer Urtikaria (180, 181).

Eosinophile Granulozyten haben eine Rolle in entzündete Haut Juckreiz durch die Freisetzung neuroGranulat Proteine ​​wie eosinophile kationische Protein (ECP); Neurotrophine wie NGF und BDNF; und Neuropeptide wie SP. Die Ansammlung von ECP in befallener Haut und BDNF korreliert mit der Schwere des Juckreizes und der Krankheitsaktivität von AD bzw. (51). Eosinophile exprimieren Histamin-Rezeptoren einschließlich des H4-Rezeptor (184). Weiterhin Eosinophilen Hämatopoese, Aktivierung, Überleben und Ausarbeitung von Mediatoren können alle durch Mastzellen im Gewebe reguliert werden. Da außerdem Eosinophile Stammzellfaktor sezernieren können, können sie Mastzellfunktion in einer parakrinen Weise (183) regulieren.

Andere nicht neuronalen einzigartigen Eigenschaften der Kopfhaut, die Rolle in der Kopfhaut jucken spielen

Scalp Mikroflora

Die Kopfhaut birgt normalerweise viele Mikroorganismen, einschließlich insbesondere Malassezia-Spezies, Staphylokokken und Propionibacterium-Arten (24, 76, 184).

A- Malassezia-Spezies kann eine doppelte Wirkung auf die Kopfhaut Jucken Schutz in gesunder Haut und Juckreiz in Talg Anomalien zu induzieren

Die höchste Dichte von Malassezia Art wird in der Kopfhaut (185) gefunden. Im Normalzustand, Malassezia Hefe reduziert signifikant die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen durch Keratinozyten, die auf das Vorhandensein von lipidreichen mikrofibrillaren Schicht umgibt Hefezellen verwandt ist (186). Hohe Menge an Lipid kann die Hefezelle aus induzieren Entzündung während niedrigen Lipidgehalt dieses Schutzmechanismus wird umgekehrt zu verhindern (27, 187). Dies wurde erwiesen, wenn die Extraktion von Zellwandlipide aller Arten von Malassezia ihre Kapazität umgekehrt und eine erhöhte IL-6, IL-8 und IL-1a Produktion über dem Niveau von den verkapselten Formen hervorgerufen. Bemerkenswert ist, verursacht akapsulären fähige stationäre Phase M. globosa eine 66-fache Steigerung der IL-8-Produktion (27, 187). In der Autor Meinung nach kann dies die Ursache der Dermatitis itch.Furthermore beitragen, Malazzesia Arten haben Lipase-Aktivität, die in den freien Fettsäuren (FFA) (25), verbrauchen bestimmte gesättigte Fettsäuren, und lassen Sie hinter den ungesättigten Lipiden menschlichen Talg Triglyceride hydrolysieren. Die ungesättigten Fettsäuren sind gut kennen Reizstoffe und kann die Entzündung einschließlich erhebend IL-la und IL-8 Ebenen (188 -191) induzieren. Die ungesättigten Fettsäuren auf die Haut ist allgemein durch intakte Stratum corneum Barrierefunktion (192, 193) gesteuert wird.

Malassezia-Arten wurden als Erreger oder erschwerender Faktor in verschiedenen juckenden Hauterkrankungen, einschließlich pityrosporum Follikulitis, seborrhoische Dermatitis und AD (194, 195) identifiziert. AD-Patienten mit Empfindlichkeit gegen P.orbiculare werden durch starke Juckreiz störend Schlaf gekennzeichnet. Sie leiden auch unter einem chronischen Verlauf, höhere Gesamt Ekzem-Score und häufigere Verteilung in den Kopf-Hals-Flächenbereiche (196).

B- Staph aureus hat Juckreiz induziert Mechanismus

Staphylokokken Exotoxine können durch T-Zellen (170) zu IL-31-Expression führen, was ein bekannter Vermittler von Juckreiz ist. Staph kann auch Juckreiz durch Serin-Protease-Aktivierung von PAR-2-Rezeptor (197) vermitteln.

Scalp Sebum hat sowohl Juckreiz Schutz und Juckreiz zu induzieren Mechanismen

Die Kopfhaut ist eine Talg reiche Zone, die noch reicher als das Gesicht ist. Menschliche Talgdrüsen absondern eine Lipidmischung (Talg), die Squalen, Wachsester, Cholesterinester, Triglyceride und freies Cholesterin. Auf der Oberfläche der Haut, produzieren Triglyceride FFAs durch katalytische Reaktionen in der Gegenwart von bakterieller Hydrolasen (198). Einige dieser FFAs sind stark hautreizend.

Hautoberfläche Lipid chemische Zusammensetzung kann stark in verschiedenen Hautkrankheiten verändert werden. Dies ist der Fall von AD, Dermatitis und Psoriasis (199 -202).

Im Gegenteil war Sebumgehalt signifikant niedriger als bei Menschen mit empfindlicher Kopfhaut Haarfarbstoffe im Vergleich zu nicht-empfindliche Gruppe (203). FFS in der Hautoberfläche Lipide Funktion als Barriere gegen Krankheiten, die durch Bakterien und Pilze verursacht werden und die Oberfläche Säurekonstante einen wichtigen Faktor halten in Proteasen und Cathepsine (204, 205) zu hemmen.

Es gibt deutliche individuelle und anatomischen Variabilität in der Menge und Zusammensetzung der Talg in der menschlichen Haut (198, 206, 207). Die Gesamtbeträge der FFS waren am größten in der Kopfhaut (198).

Scalp Stratum corneum hat Juckreiz Schutzmaßnahmen

Stratum corneum der Kopfhaut ist funktionell verschieden von der des Gesichts und der Extremitäten. Die Wasserbarrierefunktion der Kopfhaut corneum stratum war zu der des volaren Unterarm fast vergleichbar, doch war weit besser als die der Gesichtshaut. Hydratation der Kopfhautoberfläche war deutlich höher als die der Gesichtshaut und volaren Unterarm. Diese Eigenschaften scheinen abhängig zu sein, zumindest zu einem gewissen Grad von der Menge an Talg abgeleiteten Lipiden Hautoberfläche, da diese auf der Kopfhaut reichlich vorhanden waren (208). Dies kann eine Schutzmaßnahme haben Juckreiz in eine gesunde Haut zu reduzieren, wie gute Barrierefunktion Signalisierung von exogenen Faktoren wie Seifen verhindert, bakterielle Infektionen und andere Reizstoffe von Juckreiz zu induzieren.

Schlussfolgerung

Juckreiz ist weiterhin ein wichtiges Symptom für dermatologische Patienten. Die Kopfhaut hat eine komplexe Neuroanatomie mit einer Fülle von Sinnes neuronalen Endorgane in der pilosebacous Einheit. weil &# X02018; juckende Kopfhaut&# X02019; ist eine gemeinsame Beschwerde bei unterschiedlichen Herkunft; nämlich dermatologische, neuropathische, systemische und psychogener; diese neuronalen Schaltkreise, deren anatomische und physiologische Rolle in Juckreiz Sezieren ist von zentraler Bedeutung. die einzigartigen Eigenschaften von Juckreiz Schaltung in der Kopfhaut zu verstehen, ist für die Entwicklung von wirksamen Therapien Schlüssel. Tabelle 2 fasst zukünftige therapeutische Ziele für Interventionen für Juckreiz. Eine stark fokussierte Hypothese orientierten Ansatz muss angewendet werden, wenn sie versuchen, Mechanismen der Kopfhaut Juckreiz zu analysieren,

Neuartige therapeutische Ziele in der Kopfhaut Juckreiz *

Danksagungen

Dr. Yosipovitch wird durch NIH Zuschusses RO-1AR55902-3 finanziert.

Dr. Yosipovitch entwickelt das Papier. Dr. BenSaif schrieb das Papier, und analysiert die Daten mit Dr. Yosipovitch. Dr. Ericson bereitgestellt Bilder und analysiert die Daten. Alle Autoren lesen vollständig den endgültigen Entwurf und zur Verfügung gestellt, ihre Zustimmung.

FINANZIERUNGSQUELLEN: Gil Yosipovitch wird finanziert von NIH Ro-11R01AR055902-01A1.

ABKÜRZUNGEN

ZUSAMMENHÄNGENDE POSTS